US Pharm. 2017;42(3):33-37.

RESUMEN: La gota es una de las enfermedades artríticas reumatológicas más comunes en los Estados Unidos. La prevención de futuros ataques de gota requiere reducir los niveles séricos de urato para promover la disolución de los cristales de urato, lo que se logra reduciendo la producción de ácido úrico sérico o promoviendo su excreción. Los inhibidores de la xanteno oxidasa (XOIs), incluidos el alopurinol y el febuxostat, son agentes de primera línea para la prevención de ataques agudos. Probenecid, un agente uricosúrico, es una terapia adyuvante adecuada o un agente de segunda línea cuando los XOIs están contraindicados o mal tolerados. Recientemente, varios fármacos de tercera línea (por ejemplo, pegloticasa, lesinurad) se han puesto a disposición para el tratamiento de la gota refractaria.

La gota es una enfermedad artrítica reumatológica que se manifiesta después de una exposición prolongada a niveles excesivos de ácido úrico sérico (hiperuricemia). Eventualmente, los cristales de urato se precipitan y se depositan en espacios articulares. Este proceso inicia una reacción inflamatoria, que resulta en un dolor intenso alrededor de las articulaciones afectadas. El dolor de gota a menudo se presenta en las articulaciones distales. Los objetivos farmacológicos incluyen minimizar la inflamación y el dolor de un ataque agudo de gota y prevenir futuros brotes de gota. La terapia inicial para reducir los uratos (ULT, por sus siglas en inglés) generalmente consiste en modificar la dieta. La terapia farmacológica reduce el urato sérico, ya sea reduciendo la producción o aumentando la excreción de urato sérico.1

La gota se caracteriza por un dolor intenso y la inflamación resultante de la acumulación de cristales monohidratados de urato monosódico (MSU) en las articulaciones sinoviales. Los cristales de MSU se materializan después de períodos prolongados de hiperuricemia (niveles séricos de ácido úrico >6,8 mg/dL).2 La mayoría de los pacientes con hiperuricemia nunca experimentan un brote de gota. Cuando los cristales de MSU se depositan en el tejido blando de las articulaciones sinoviales, se activan la interleucina-1 (IL-1) y las prostaglandinas. Esto inicia una respuesta inflamatoria que conduce a un dolor artrítico intenso.1,3 Por lo general, los pacientes experimentan dolor de gota en las articulaciones periféricas, con mayor frecuencia en el dedo gordo del pie, debido a una mayor acumulación de cristales de urato y una temperatura corporal más baja en estas articulaciones.4 Sin embargo, las articulaciones del tobillo, la rodilla, el dedo, la muñeca y el codo también pueden verse afectadas.

Durante un ataque agudo de gota, las articulaciones pueden estar hinchadas o enrojecidas. También pueden presentarse síntomas sistémicos, como fiebre.1 Los episodios iniciales normalmente se resuelven espontáneamente en 1 a 2 semanas.5 Sin embargo, el paciente está en riesgo de inflamación, destrucción de las articulaciones y futuros ataques de gota. A medida que la hiperuricemia progresa, el intervalo entre los ataques agudos de gota disminuye. La inflamación prolongada puede evolucionar a artritis crónica en una o más articulaciones. Los tofos (nódulos manifestados por cristales de UEM en la articulación, el cartílago y el hueso) son una característica clínica común de la gota y son importantes en el diagnóstico de la enfermedad.1

EPIDEMIOLOGÍA

Una de las causas más comunes de artritis inflamatoria en los Estados Unidos es la gota. Aproximadamente 8 millones de estadounidenses se ven afectados por la gota y ese número sigue aumentando.6 Afecciones como hipertensión, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2, insuficiencia cardíaca, trasplante de órganos, obesidad y enfermedad renal crónica (ERC) promueven una mayor incidencia de hiperuricemia y gota.1,7 Además, los medicamentos pueden promover niveles elevados de ácido úrico. Los diuréticos son particularmente problemáticos debido a la hipovolemia potencial y la disminución de la eliminación renal del ácido úrico.8

Una variedad de factores de riesgo están asociados con la gota, como la edad, la hipertensión, el sobrepeso u obesidad, los diuréticos y la dieta.9,10 Mutaciones en genes como los genes transportadores de urato SLC17A1 y ABCG2 también se asocian con un riesgo elevado de gota.11 La hiperuricemia puede conducir a otros estados de enfermedad, como nefrolitiasis (cálculos renales), insuficiencia renal y enfermedades cardiovasculares.1,5,12 Aunque es poco frecuente, se puede desarrollar nefropatía intersticial crónica debido a la acumulación de cristales de UEM en la médula del riñón.1

DIAGNÓSTICO

La hiperuricemia por sí sola no es suficiente para el diagnóstico de gota. Se requiere la observación de cristales de UEM o la presencia de tofos para el diagnóstico y el inicio de la ULT. El diagnóstico es posible si se presenta una combinación de varios signos clínicos o valores de laboratorio clave, incluidos brotes artríticos en una sola articulación, inflamación excesiva en un período de 24 horas, enrojecimiento articular, dolor en el dedo gordo del pie, inflamación sin infección en el líquido sinovial o quiste subcortical sin erosiones (Tabla 1).9

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

El American College of Rheumatology (ACR) recomienda modificar la dieta para todos los pacientes con gota. El ácido úrico es un subproducto del metabolismo de las purinas.1 La carne y los mariscos deben consumirse con moderación.Se deben evitar 3,13 Alimentos con alto contenido de purinas, como carnes de órganos (por ejemplo, riñones, hígado). La fructosa es el único carbohidrato asociado con niveles elevados de ácido úrico en suero, y se cree que aumenta la síntesis o el metabolismo de las purinas. Los estudios han demostrado que el consumo de fructosa (por ejemplo, alimentos y bebidas con jarabe de maíz con alto contenido de fructosa) se asocia con niveles elevados de urato sérico y debe evitarse.3,14 También se debe evitar el alcohol de todo tipo, ya que eleva los niveles séricos de urato al aumentar la producción y reducir la eliminación del ácido úrico.15

El aumento del consumo de productos lácteos bajos en grasa y verduras se asocia con niveles más bajos de ácido úrico en suero.3,13,16 Además, el aumento de la ingesta de vegetales se asocia con un menor riesgo de nefrolitiasis.16 Estudios recientes estiman que los cambios en la dieta por sí solos representan reducciones de ácido úrico sérico de hasta un 18%.17 Sin embargo, para pacientes con niveles séricos de ácido úrico >7 mg/dL, los ajustes dietéticos por sí solos no son suficientes para alcanzar los objetivos de ácido úrico sérico objetivo de <6 mg/dL.3 En estos pacientes se recomienda el tratamiento farmacológico.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

El manejo de la gota se divide en dos categorías: tratamiento de ataques agudos de gota y profilaxis de brotes de gota. El objetivo del tratamiento de los ataques agudos es resolver el dolor artrítico y la inflamación. Por lo general, se recetan medicamentos antiinflamatorios no esteroideos orales o inyectables (AINE), corticosteroides o colchicina oral.10,13

El tratamiento profiláctico de los brotes de gota consiste en reducir los niveles séricos de urato reduciendo la producción de ácido úrico o aumentando la excreción de urato del organismo. La acumulación de ácido úrico sérico a menudo se debe a una excreción disminuida de los riñones y no a una producción excesiva. La ULT se indica cuando hay antecedentes de gota más al menos uno de los siguientes: tofos únicos o tofos, antecedentes de nefrolitiasis o al menos dos brotes de gota al año. El inicio de la ULT también está indicado con hiperuricemia (niveles de urato sérico > 6.8 mg / dL) y ERC en estadio 2 o superior, incluida la enfermedad renal terminal. La ULT debe iniciarse durante un ataque agudo de gota junto con un régimen antiinflamatorio.3

Un nivel de urato sérico objetivo de < 6 mg / dL promueve la disolución gradual de los cristales de MSU. Algunos pacientes pueden requerir niveles séricos de urato < 5 mg / dL para ver la resolución de los síntomas.Se debe monitorizar el urato sérico cada 2 a 5 semanas durante el inicio y la titulación de la ULT. Una vez que el nivel de urato sérico ha alcanzado el objetivo, la monitorización debe continuar cada 6 meses con el tratamiento en curso.3

Paradójicamente, el inicio del tratamiento para disminuir los niveles séricos de ácido úrico se asocia con un brote agudo de gota. Si bien el mecanismo detrás de este fenómeno es desconocido, se ha planteado la hipótesis de que la disminución inicial del urato sérico puede activar cristales precipitados previamente.18 Esta puede ser la razón por la que se estima que el 56% de los pacientes con gota no son adherentes a la ULT durante el primer año de tratamiento.19 Después de 1 año de tratamiento, el riesgo de brotes agudos inducidos por ULT tiende a disminuir con la disminución de los niveles séricos de urato. Las crisis agudas de gota inducidas por ULT son extremadamente raras después de 5 años de terapia.20

Inhibidores de la xanteno Oxidasa (XOIs)

La xanteno oxidasa es una enzima que convierte la hipoxantina en xanteno y luego el xanteno en ácido úrico durante el metabolismo de las purinas. La supresión de esta enzima es el objetivo de los XOIs y es responsable de reducir la producción de ácido úrico.1 Minimizar la síntesis de ácido úrico con XOIs es el mecanismo preferido para reducir los niveles séricos de urato. El alopurinol y el febuxostat son actualmente los dos únicos XOIs aprobados por la FDA. Si uno no logra reducir significativamente los niveles de ácido úrico o es mal tolerado, el otro se considera una selección adecuada.3 El febuxostat tiene una ventaja sobre el alopurinol. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, no es necesario ajustar la dosis de febuxostat.21

Las pautas de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) difieren de las pautas de la ACR en la recomendación de utilizar alopurinol como agente XOI de primera línea debido al costo y la efectividad de ambos agentes. Además, recomiendan ajustar la dosis de alopurinol con respecto al aclaramiento de creatinina (CrCl) en pacientes con insuficiencia renal debido al aumento del riesgo de reacciones adversas cutáneas graves y a la disponibilidad de febuxostat como alternativa.13

Alopurinol (Aloprim, Ziloprim): Se debe iniciar el tratamiento con alopurinol a dosis de 100 mg al día para minimizar el riesgo de brote de gota inducido por ULT y la amenaza de hipersensibilidad al alopurinol. Se debe ajustar de 50 a 100 mg cada 2 a 5 semanas hasta la dosis necesaria para alcanzar los niveles de urato sérico objetivo.La dosis diaria máxima de alopurinol es de 800 mg.3

Las directrices de la ACR recomiendan que los pacientes con ERC en estadio 4 o superior o con un CrCl <30 ml/min se inicien con una dosis reducida de alopurinol de 50 mg y se ajuste a los niveles de urato sérico objetivo. A estos pacientes se les puede ajustar la dosis por encima de una dosis diaria de 300 mg, pero se deben controlar los signos de toxicidad, incluidos prurito, erupción cutánea y elevación de las enzimas hepáticas.3,22 Contrariamente a las pautas de la ACR, la FDA recomienda ajustes de dosis estandarizados basados en la función renal. Los pacientes con Clcr entre 10 y 20 mL/min tiene una dosis máxima diaria de 200 mg, y aquellos con un Clcr entre 3 y 10 mL/min tienen una dosis diaria máxima de 100 mg. Los pacientes con CrCl de <3 ml/min deben recibir dosis de 100 mg a intervalos extendidos, con más de 24 horas de diferencia. Las interacciones medicamentosas clínicamente significativas incluyen azatioprina, mercaptopurina, ciclofosfamida, captopril, enalapril y warfarina. El alopurinol está contraindicado con el uso concomitante de didanosina debido al posible aumento de las concentraciones séricas de didanosina.1

El alopurinol se asocia con una hipersensibilidad grave que se manifiesta como eosinofilia, vasculitis, hepatitis, síndrome de Stevens-Johnson o necrosis epidérmica tóxica.3,23 Las reacciones se producen normalmente en los primeros meses de inicio. Se estima que 1 de cada 1.000 pacientes experimenta una reacción de hipersensibilidad.23 La tasa de mortalidad de las reacciones de hipersensibilidad alopurinol puede ser de hasta el 25%.24 Los pacientes que expresan el gen HLA-B * 5801 también tienen un riesgo mucho mayor de hipersensibilidad.23 Algunas poblaciones étnicas expresan este gen con más frecuencia. Se debe considerar la detección del HLA-B * 5801 en pacientes de ascendencia coreana con ERC en estadio 3 o superior. Además, se debe considerar la realización de pruebas en todos los pacientes de ascendencia china Han o tailandesa, independientemente de la función renal.3,10 Para pacientes con HLA–B * 5801 positivo, no se recomienda el alopurinol.2,22 Estudios recientes sugieren que otros posibles factores de riesgo de hipersensibilidad incluyen el uso simultáneo de ciertos medicamentos (por ejemplo, diuréticos tiazídicos), insuficiencia renal y el inicio de alopurinol a dosis iniciales más altas.23,25

Febuxostat (Uloric): La dosis inicial de febuxostat es de 40 mg/día y se puede ajustar a 80 mg/día. Si bien la dosis máxima diaria aprobada por la FDA es de 80 mg al día,se aprueban 10,26 dosis de 120 mg/día fuera de los EE.UU. 13 Sin embargo, las pautas de la ACR recomiendan dosis de 120 mg/día para pacientes que no alcanzan los niveles de urato sérico objetivo.3 Generalmente no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, aunque se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia grave (CrCl <30 ml/min). Las reacciones adversas más frecuentes notificadas incluyeron erupción y náuseas. Se han notificado casos de insuficiencia hepática, que requirieron la monitorización de las enzimas hepáticas al inicio del tratamiento. El tratamiento debe descartarse si la alanina aminotransferasa (ALT) aumenta más de tres veces el nivel normal o si la bilirrubina sérica total aumenta hasta el doble del nivel normal. Dado que el febuxostat aumenta la concentración sérica de mercaptopurina y azatioprina, el uso concomitante está contraindicado.26

Agentes uricosúricos

El ácido úrico se excreta a través de los riñones (67%) y del tracto gastrointestinal (GI) (33%), reabsorbiendo los riñones el 90% del ácido úrico filtrado. Los agentes uricosúricos como el probenecid inhiben esta reabsorción.1 Estos fármacos se deben iniciar sólo después de alcanzar la dosis diaria máxima de tratamiento con XOI, de que el paciente no tolere los efectos adversos de XOI o de que el uso de XOI esté contraindicado.13

Probenecid: El probenecid se considera un agente uricosúrico de primera línea.3 Debe iniciarse con una dosis de 250 mg por vía oral dos veces al día durante 1 semana, luego aumentarse a 500 mg dos veces al día, con ajuste de dosis adicional de 500 mg mensuales hasta una dosis diaria máxima de 2.000 mg.Probenecid puede utilizarse en combinación con un XOI o como monoterapia en gota refractaria.3,13 Está contraindicado durante un ataque agudo de gota y el tratamiento debe retrasarse hasta la resolución de los síntomas. Los salicilatos, como el subsalicilato de bismuto, reducen el efecto uricosúrico. Por lo tanto, el uso simultáneo está contraindicado.27 Los efectos adversos más comunes incluyen erupción cutánea, hipersensibilidad y discordancia gastrointestinal.1 El tratamiento a largo plazo se asocia con un aumento de la incidencia de nefrolitiasis y no se recomienda en pacientes con antecedentes de nefrolitiasis o insuficiencia renal grave. El riesgo de nefrolitiasis se reduce al aumentar el consumo de agua o a través de la alcalinización urinaria con citrato de potasio o bicarbonato de sodio.Es necesario controlar los niveles de urato en orina al inicio de todos los pacientes.3 Úselo con precaución en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y úlcera péptica.27

Otros Agentes: Algunos estudios han demostrado que medicamentos como fenofibrato, losartán y bloqueadores de los canales de calcio también tienen propiedades uricosúricas. El fenofibrato, un medicamento que reduce los triglicéridos, reduce los niveles de ácido úrico en un 20%.28 Losartán, un bloqueador de los receptores de angiotensina (ARA), aumenta la excreción de ácido úrico y también alcaliniza la orina.29 Cabe señalar que el losartán es el único ARB que tiene propiedades reductoras de urato.Los bloqueadores de los canales de calcio también se asocian con un aumento de la excreción de ácido úrico.30 Aunque estos fármacos no están aprobados por la FDA para el tratamiento de la gota, pueden ser beneficiosos para tratar las comorbilidades debido a su efecto uricosúrico.Pegloticasa (Krystexxa): La pegloticasa es una enzima que convierte el ácido úrico en alantoína, un metabolito de purina eliminado por vía renal, reduciendo así los niveles séricos de ácido úrico. La pegloticasa se administra quincenalmente en forma de infusión intravenosa de 8 mg en 250 ml de solución salina normal o media normal y se administra durante no menos de 120 minutos, minimizando las posibles reacciones adversas, como picor, enrojecimiento, dificultad para respirar y urticaria.31 Un estudio encontró que el 26% de los pacientes experimentaron alguna forma de reacción a la infusión, incluyendo anafilaxis grave.Se pueden formar anticuerpos anti-pegloticasa, que se asocian con un aumento del riesgo de reacciones a la perfusión.Se recomienda que los pacientes sean pretratados con antihistamínicos y corticosteroides. Se debe controlar a los pacientes para detectar anafilaxia durante aproximadamente 1 hora.

Se recomienda el uso de pegloticasa en pacientes con gota clínicamente grave comprobada con cristales que no ha alcanzado el objetivo de ácido úrico objetivo a la dosis máxima de XOI y agentes uricosúricos, incluida una combinación de los fármacos.3,13 Está contraindicado con el uso de otras ULT y en pacientes con deficiencia de G6PD debido a un mayor riesgo de hemólisis y metahemoglobinemia. Los pacientes afroamericanos, del sur de Asia y mediterráneos tienen un riesgo más alto de deficiencia de G6PD y deben someterse a exámenes de detección antes del tratamiento.31

Rasburicasa (Elitek): La rasburicasa es otra enzima urato oxidasa similar a la pegloticasa. Actualmente está indicado para la hiperuricemia en pacientes que reciben tratamiento contra el cáncer que resulta en el síndrome de lisis tumoral.La rasburicasa no está indicada para el tratamiento de la gota debido a estudios limitados. Sin embargo, puede tener el potencial de tratar brotes de gota en función de su capacidad para reducir el ácido úrico sérico.

Lesinurad (Zurampic): Lesinurad fue aprobado por la FDA en diciembre de 2015 para el tratamiento de la hiperuricemia refractaria. Solo está indicado como terapia adyuvante en combinación con un XOI. Lleva una caja negra que advierte que, cuando se usa en monoterapia, puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda. Por lo tanto, lesinurad no debe utilizarse en monoterapia.

Lesinurad inhibe las proteínas transportadoras en el riñón bloqueando la reabsorción de ácido úrico. Se presenta en comprimidos de 200 mg y debe tomarse por la mañana a la misma hora que el XOI. Este agente no se recomienda para pacientes con un CrCl <45 ml/min. Está contraindicado en pacientes con un CrCl de < 30 ml / min o en diálisis. Los pacientes con un CrCl de <60 ml/min deben monitorizarse con frecuencia para detectar efectos adversos. Si los niveles de creatinina sérica aumentan hasta el doble del límite normal, se recomienda interrumpir el tratamiento. Los estudios han demostrado un aumento de la incidencia de eventos cardíacos graves, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, aunque no se ha establecido una relación directa. Lesinurad tiene el potencial de reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

PREVENCIÓN DE BROTES DE GOTA INDUCIDOS POR ULT

Se recomienda la profilaxis antiinflamatoria simultánea para todos los pacientes durante el inicio de la ULT para reducir el riesgo de brotes de gota inducidos por ULT. La profilaxis antiinflamatoria generalmente consiste en un AINE oral, colchicina o una dosis baja de corticosteroide que se agrega a la ULT. Si un paciente tiene un brote de gota mientras toma ULT, el tratamiento debe continuar sin interrupciones.La colchicina es una opción de primera línea y debe tomarse por vía oral a una dosis de 0,6 mg una o dos veces al día.35 Las contraindicaciones de la colchicina incluyen la ERC y la hepatitis crónica.36 Las dosis bajas de AINE, como naproxeno 250 mg dos veces al día, son otra opción para la profilaxis de brotes inducida por ULT.35 Las contraindicaciones de los AINE incluyen hipertensión, enfermedad cardiovascular, ERC y enfermedad gastroesofágica.Se deben considerar inhibidores de la bomba de protones en pacientes con riesgo de úlcera péptica. Los efectos adversos más comunes de estos dos medicamentos incluyen infecciones de las vías respiratorias superiores, problemas musculoesqueléticos y diarrea.

Aunque no se prefiere el uso de corticosteroides orales, puede ser apropiado en pacientes en los que el uso de AINE o colchicina está contraindicado o es ineficaz. Solo se consideran apropiados dosis bajas de esteroides (equivalentes a prednisona 10 mg al día o menos).La eficacia del uso de corticosteroides a dosis bajas no es concluyente. Además, se debe considerar el perfil de efectos adversos del uso de corticosteroides para determinar la idoneidad del tratamiento.

La profilaxis debe continuar durante un mínimo de 6 meses.Para los pacientes sin manifestaciones de tofos, se recomienda 3 meses de tratamiento después de alcanzar los niveles de urato sérico objetivo. Para pacientes con tofos detectables pero resueltos, se recomienda 6 meses de tratamiento después de alcanzar los niveles de urato sérico objetivo.35 Pacientes que han tenido gota durante más tiempo probablemente necesitarán una profilaxis antiinflamatoria de mayor duración.

Varios estudios han concluido que la inhibición de la IL-1 es un mecanismo prometedor para la profilaxis antiinflamatoria de la ULT. Las investigaciones han demostrado que rilonacept, anakinra y canakinumab son agentes que son potencialmente eficaces como tratamiento no indicado para el brote de gota inducido por ULT.5,39,40 Las reacciones adversas más frecuentes de estos agentes son las reacciones en el lugar de inyección. Sin embargo, por lo demás eran bien tolerados para uso a corto plazo. El aumento del riesgo de infección adquirida también es una preocupación con la supresión de IL-1 y los pacientes deben ser examinados antes del inicio.5 Las guías de EULAR recomiendan que para los pacientes con contraindicaciones para la colchicina, los corticosteroides y los AINE, se debe recetar un bloqueador de IL-1.13

IMPLICACIÓN DEL FARMACÉUTICO

Se recomienda a los farmacéuticos que vigilen y aborden el uso de medicamentos que causan niveles elevados de urato sérico. Estos medicamentos incluyen diuréticos de asa y tiazida, niacina e inhibidores de la calcineurina, como tacrolimus y ciclosporina.3,8 Dado que la mayoría de las farmacoterapias, a excepción del febuxostat, deben administrarse en función de la función renal, los farmacéuticos deben conocer la función renal del paciente y recomendar ajustes de dosis cuando sea apropiado. Los farmacéuticos deben garantizar la titulación adecuada de la ULT y el uso adecuado de la profilaxis de brotes de gota para minimizar el riesgo de brotes de gota inducidos por ULT y aumentar la adherencia del paciente. La monitorización de las interacciones medicamentosas comunes, como el uso simultáneo de probenecid y salicilatos, es importante para la seguridad del paciente. El asesoramiento adecuado para el paciente debe incluir los beneficios de la modificación de la dieta (consulte Recursos para el paciente).

CONCLUSIÓN

La modificación de la dieta suele ser el tratamiento inicial para los pacientes con gota. Para los pacientes que no alcanzan los objetivos de ácido úrico sérico objetivo con cambios en la dieta solos, se requiere terapia farmacológica para reducir la producción o aumentar la excreción de ácido úrico sérico. Existen terapias de primera, segunda y tercera línea disponibles para alcanzar los niveles de ácido úrico sérico deseados. La rápida disminución del urato sérico puede iniciar episodios de brote agudo de gota. La ULT debe ajustarse y acompañarse de profilaxis de brotes de gota al inicio del tratamiento.

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