Después de la universidad, Kiser regresó a su ciudad natal Omaha y trabajó como ingeniero durante tres años mientras actuaba en producciones amateur; más de 50 obras de teatro. Los primeros dos años de Kiser en la ciudad de Nueva York incluyeron una gran variedad de piezas pequeñas, que iban desde el teatro hasta la televisión y los comerciales. En 1967, Kiser obtuvo un reconocimiento significativo por su trabajo, ganando un Premio Obie y un Premio Mundial de Teatro por Fortuna y Ojos de Hombre.Al convertirse en miembro vitalicio del Actors Studio, Kiser fue habitual en varias telenovelas, The Secret Storm y The Doctors. En 1978, protagonizó las comedias de corta duración The Roller Girls y Sugar Time!. Fue durante la década de 1970 y principios de 1980 que Kiser apareció en Compañía de tres, One Day At A Time, The Love Boat, Night Court, 227, Maude and The Golden Girls.

Uno de sus papeles fue en el drama televisivo Hill Street Blues, interpretando al comediante Vic Hitler («Vic the Narcoleptic Comic»). Fue miembro del elenco del programa de comedia Off the Wall y parte del conjunto de Carol Burnett Carol & Company, que se emitió en 1990. En la década de 1990, apareció en Walker, Texas Ranger, The Fresh Prince of Bel-Air, Lois & Clark: The New Adventures of Superman (como H. G. Wells) y Will & Grace.

Sus apariciones en películas incluyen a Fast Charlie… the Moonbeam Rider (1979), Rich Kids (1979), Steel (1979), An Eye for an Eye (1981), Making Love (1982), Six Pack (1982), Starflight: The Plane That Couldn’t Land (1983), Surf II (1984), From a Whisper to a Scream (1987) y Friday the 13th Part VII: The New Blood (1988).

Kiser protagonizó Weekend at Bernie’s (1989), en el papel principal de Bernie Lomax, el corrupto ejecutivo de seguros que está muerto durante la mayor parte de la película. Los jóvenes empleados de Bernie, interpretados por Jonathan Silverman y Andrew McCarthy, intentan convencer a la gente de que Bernie sigue vivo. Repitió el papel en Weekend at Bernie’s II (1993). Desde 2012, varios videos de YouTube con «The Bernie Dance» generaron más de 17 millones de visitas en conjunto en abril de 2016.

Otras apariciones en películas incluyen Maniquí Dos: On the Move (1991), Into the Sun (1992), The Pledge (2011) y A Christmas Tree Miracle (2013).

A principios de la década de 2010, Kiser comenzó a trabajar en The Accidental President, lo que le llevó a participar en la segunda temporada de Johnny Dynamo. Ese espectáculo fue seguido por el papel principal de Kiser en la película The Body Sculptor como el Dr. Jason Stone. La película estaba programada para su finalización y estreno en 2016.

En 2013, Kiser se mudó a Austin, Texas, donde fundó una escuela de actuación, The Actors Arena, que cerró en 2016. La instrucción estaba abierta a estudiantes de todas las edades y niveles de experiencia, y sirvió a aproximadamente 300 estudiantes durante sus tres años de duración.