Resumen

El propilenglicol (PG) es un disolvente comúnmente utilizado en medicamentos que, aunque benignos a dosis bajas, pueden causar toxicidad en adultos y niños a dosis altas. Describimos un caso y las secuelas fisiológicas de la toxicidad por propilenglicol manifestada en un varón adolescente gravemente enfermo con estado epiléptico mioclónico refractario tratado agresivamente con múltiples medicamentos que contienen PG (lorazepam, fenobarbital y pentobarbital), todos dentro de las pautas de dosificación aceptadas y una exposición total diaria a PG reconocida previamente como segura. También se reportan mediciones hemodinámicas por ecocardiografía junto a la cama durante la toxicidad clínica. Los médicos deben tener un alto índice de sospecha de toxicidad por propilenglicol en pacientes tratados con medicamentos que contienen PG, incluso cuando la exposición total a PG es menor que los límites aceptados actualmente.

1. Introducción

El propilenglicol (PG) es un excipiente comúnmente utilizado en medicamentos y es «generalmente reconocido como seguro» por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos bajo 21 CFR 184.1666 . La toxicidad clínica se ha descrito bien tanto en adultos como en niños que reciben medicamentos que contienen PG, como lorazepam, diazepam, pentobarbital, trimetoprim-sulfametoxazol, esmolol, fenitoína, fenobarbital, etomidato, nitroglicerina, preparaciones multivitamínicas y sulfadiazina de plata . Una presentación típica de la toxicidad por PG es la aparición de acidosis metabólica con brecha de aniones y osmoles asociada con labilidad hemodinámica, insuficiencia renal y, si no se trata, disfunción del sistema multiorgánico. Fundamental para la aparición de este toxódromo es la provisión de una dosis «tóxica» de PG, ya que numerosos medicamentos terapéuticos comúnmente utilizados en la unidad de cuidados intensivos contienen PG, y se cree que las dosis bajas son seguras. Lo que se considera tóxico se desconoce actualmente. Si bien la Organización Mundial de la Salud recomienda una ingesta máxima de PG en aditivos alimentarios de 25 mg/kg/día, este límite no se aplica a excipientes de medicamentos en los que se informa de toxicidad a dosis mucho más altas . No hay recomendaciones formales con respecto a las dosis máximas diarias de PG en los Estados Unidos. Utilizando la dosis máxima recomendada de lorazepam para adultos (166 mg/día), se presume que 69 g/día de PG es seguro en un adulto de 70 kg con función renal y hepática normal . Cuando se extrapola a la población pediátrica (dosis máxima diaria de lorazepam de 2,4 mg/kg o 0,1 mg/kg/hora), aproximadamente 1 g/kg/día sería el límite superior de exposición a PG. Se han propuesto dosis pediátricas diarias máximas de otros medicamentos intravenosos de uso común correspondientes a este límite para evitar la toxicidad por PG en niños ; sin embargo, la evidencia en apoyo de estos límites es débil y existen informes previos de niños que recibieron dosis mucho más altas de medicamentos que contienen PG (9 g/kg/día) sin toxicidad clínica . El uso de medicamentos que contienen PG es extremadamente común, pero la presencia de un límite de dosificación propuesto en niños, combinado con numerosos informes en la literatura pediátrica que exceden este límite sin el desarrollo de toxicidad por PG, ha hecho que los límites de prescripción para la dosificación segura de PG sean un enigma clínico para todos los profesionales que cuidan a niños en estado crítico. Presentamos un caso de toxicidad por PG y secuelas fisiológicas asociadas de un varón adolescente, único en el sentido de que recibió PG en dosis inferiores al límite prescrito y que anteriormente se creía que eran seguras.

2. Presentación del caso

Un varón de 13 años de edad, de 32 kg, con antecedentes médicos significativos de distonía y dificultades de aprendizaje, ingresó directamente en la unidad de cuidados intensivos pediátricos para la evaluación y el tratamiento del estado epiléptico mioclónico de nueva aparición. La supresión de ráfagas se logró el primer día del hospital tras la administración y titulación de los siguientes medicamentos (mg/kg diarios totales): lorazepam (0,4 mg/kg), levetiracetam (50 mg/kg), fosfenitoína (30 PE/kg), fenobarbital (40 mg/kg), midazolam (2 mg/kg/hora), pentobarbital (carga de 5 mg/kg, 4 mg/kg/hora), piridoxina (100 mg) e isoflurano (carga de 5 mg / kg, 4 mg / kg / hora) 0,5%). La supresión de ráfagas se mantuvo durante los dos días siguientes con midazolam (2 mg / kg / hora), pentobarbital (4 mg/kg/hora) e isoflurano (ajustado a la supresión de ráfagas). La exposición media diaria a PG durante los tres primeros días de hospitalización fue de 1 g/kg/día, 0,8 g/kg/día y 0,8 g/kg/día, respectivamente. La función renal y hepática durante los tres primeros días estuvo dentro de los límites normales. En el tercer día de hospitalización, el paciente desarrolló shock distributivo agudo grave refractario a cuatro vasopresores separados a dosis altas (velocidad máxima de infusión): norepinefrina (0,4 mcg/kg/min), epinefrina (0,3 mcg/kg/min), dopamina (20 mcg/kg/min) y vasopresina (0,15 unidades/kg/h). Además, la vasoplejía fue refractaria a la administración de azul de metileno. El examen físico fue pertinente para extremidades calientes, recarga capilar flash, pulsos redondeados y precordio hiperdinámico. El electrocardiograma demostró ritmo sinusal con depresión del segmento ST de nueva aparición en derivaciones anteriores, inversión de la onda T en derivaciones inferolaterales, bloqueo A-V de 1er grado, agrandamiento biauricular, desviación del eje izquierdo y elevación del segmento ST, hallazgos relativos a una posible lesión miocárdica (ver Figura 1). Se realizó ecocardiografía junto a la cama a una frecuencia cardíaca de 115 latidos/minuto, demostrando la función biventricular hiperdinámica sin evidencia de derrame pericárdico o anormalidades en el movimiento de la pared regional y función sistólica y diastólica biventricular normal. La interrogación Doppler de onda de pulso del TSVI en la vista de eje largo apical demostró una integral de velocidad-tiempo (IVP) de 14,7 cm. Utilizando el TSVI VTI método para medir el gasto cardíaco (TSVI área × TSVI VTI), el volumen sistólico (vs) fue de 42 mL. El área de superficie corporal (ASC) del paciente fue de 1,14 m2, por lo que el gasto cardíaco (SV × FC) fue de 4.83 L/min y el índice cardíaco (gasto cardíaco/ASC) fue de 4,24 L/min/m2. La investigación de laboratorio reveló acidosis láctica metabólica con brecha aniónica hiperosmolar (brecha aniónica 28, pH 7,05, bicarbonato 11 mmol/L, lactato 16 mmol/L y brecha osmol 24). La perfusión tisular distal pareció adecuada secundaria a ScvO2 90% y gap de CO2 1 (PvCO2-PaCO2 central). Se consideraron diagnósticos diferenciales de shock séptico, toxicidad por GP, hipertermia maligna e insuficiencia suprarrenal. El tratamiento posterior incluyó antibióticos de amplio espectro, el cese de los medicamentos que contienen PG (pentobarbital), el cese de la anestesia volátil, la administración de hidrocortisona en dosis de estrés y el inicio de la hemodiálisis intermitente. La acidosis y la inestabilidad hemodinámica se normalizaron rápidamente después de la institución de la hemodiálisis y los hallazgos del electrocardiograma se normalizaron. Los hemocultivos siguieron siendo negativos. Un nivel aleatorio de cortisol 16 horas antes de la aparición del shock fue de 5,8 mcg/dL. La insuficiencia renal se produjo tras el episodio de descompensación aguda el día 3 del hospital antes del inicio de la hemodiálisis (creatinina máxima 1,9 mg/dL) y se resolvió rápidamente (creatinina 1,1 mg/dL tras el primer tratamiento de hemodiálisis). El diagnóstico de toxicidad por PG se confirmó cuando el nivel de PG en la muestra de suero de prediálisis regresó en el rango tóxico a 35 mg / dL.

Figura 1.

Electrocardiograma.

3. Discusión

Presentamos un caso de choque distributivo agudo refractario con acidosis láctica metabólica con brecha aniónica hiperosmolar secundaria a toxicidad por PG en un paciente que recibió PG en dosis que se creía que se asociaban con bajo riesgo de toxicidad. Si bien se ha informado de toxicidad a niveles séricos de PG por encima de 18-25 mg/dL , se ha sugerido que la brecha de osmol es una medida sustituta más útil dada la velocidad relativa a la que se puede obtener una brecha de osmol en relación con los niveles de PG . En pacientes pediátricos que reciben infusiones continuas de lorazepam, se desarrolló recientemente una guía para monitorear el intervalo de osmol con la recomendación de cambiar a un sedante alternativo si el intervalo de osmol es ≥12 mOsm / kg. Dado que el 30% del PG se excreta a través de los riñones como conjugado glucurónido y el resto se excreta inalterado en la orina o se metaboliza en subproductos intermedios (lactato, CO2), la insuficiencia renal es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de toxicidad clínica . Si bien este paciente desarrolló disfunción renal durante el episodio de shock, planteamos la hipótesis de que la etiología de su insuficiencia renal fue multifactorial secundaria tanto a la hipoperfusión como a la toxicidad por GP. Si bien la toxicidad por PG probablemente causó el colapso hemodinámico, también se ha demostrado que el PG es directamente citotóxico para las células tubulares renales proximales . Como la diálisis eliminará tanto la PG como la creatinina, se desconoce la etiología exacta de su disfunción renal. Si bien la presentación clínica de la toxicidad por PG puede imitar el shock séptico, todas las pruebas de sepsis fueron negativas, y nuestro paciente mejoró abruptamente en respuesta a las terapias dirigidas a la toxicidad por PG, a saber, la diálisis. Este es un caso único de toxicidad por PG porque este paciente recibió terapia dentro de la práctica de dosificación de medicamentos actualmente aceptada, y su exposición diaria total promedio de PG fue igual o inferior a 1 g/kg/día. Además, hasta donde sabemos, este es el primer caso en pediatría que documenta mediciones fisiológicas hemodinámicas por ecocardiografía en un adolescente con manifestaciones clínicas de toxicidad por GP.

En los Estados Unidos, no hay recomendaciones formales de dosificación de PG como excipiente en medicamentos de la FDA. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó en 2003 una directriz sobre el etiquetado de excipientes de medicamentos de uso humano. Reconocieron que ciertos excipientes, incluido el PG, son inertes a dosis bajas, pero pueden representar un riesgo para los seres humanos a dosis más altas. La guía exigía que se incluyera una declaración de advertencia en el etiquetado del envase con PG, que debía incluir una «dosis umbral» de 200 mg/kg/día en niños . Esta dosis umbral se definió como la dosis a la que podría esperarse un efecto farmacológico, pero no es la dosis diaria más alta aceptable y, por lo tanto, no es el límite de dosificación. En un borrador de revisión de la directriz de 2014, la dosis umbral en niños se aumentó a 500 mg/kg/día tras una revisión de los datos de seguridad publicados para PG . Nuestra experiencia demuestra que el cumplimiento del límite pediátrico actualmente extrapolado (1 g/kg/día) publicado en la literatura existente es insuficiente para prevenir el desarrollo de este tóxico en niños críticamente enfermos. Dado que no hay datos suficientes para afirmar la seguridad de la dosis más baja sugerida por la EMA y para proporcionar recomendaciones formales de la FDA, sugerimos que los profesionales conozcan estos déficits y permanezcan vigilantes con respecto a la evaluación de la toxicidad por PG, incluso en dosis que se consideren seguras.

4. Conclusión

En conclusión, es imperativo que los profesionales de la salud mantengan un alto índice de sospecha de toxicidad por PG mientras tratan a pacientes que reciben medicamentos que contienen PG y consideren la vigilancia de la monitorización de la brecha osmol para la prevención e intervención temprana de la toxicidad clínica, particularmente frente a la acidosis láctica metabólica con brecha aniónica hiperosmolar con hallazgos electrocardiográficos compatibles con isquemia.

Abreviaturas

Consentimiento

Los autores obtuvieron el consentimiento por escrito de los padres del paciente descrito en este reporte de caso.

Divulgación

Los autores han indicado que no tienen relaciones financieras relevantes para este artículo que divulgar.

Intereses en conflicto

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que revelar.