Predisposición genética al Cáncer de esófago

Aunque la mayoría de los cánceres de esófago se desarrollan esporádicamente, hay pruebas de predisposición genética o hereditaria en un pequeño porcentaje de casos. En el caso del CEC, el trastorno de la piel, la tirosis (queratodermia palmoplantar no epidermolítica), se ha asociado con una alta incidencia de cáncer en tres familias, donde muestra un patrón de herencia autosómico dominante y un riesgo estimado de CEC de por vida entre 40 y 92%.13 Los análisis de ligamiento han refinado el locus hereditario a una pequeña región en el cromosoma 17q25, designada como el locus TOC (cáncer esofágico de la tirosis). De acuerdo con el hallazgo común de que los síndromes de cáncer familiar también están implicados en formas esporádicas del mismo tumor, se ha encontrado que la pérdida de heterocigosidad (LOH) en 17q25 ocurrió en 33 de 52 (68%) de los casos esporádicos de CEC.14 El gen candidato más probable en este locus es actualmente el gen de la citoglobina (CYGB, por sus siglas en inglés), que se demostró que estaba regulado a la baja en el tejido esofágico de pacientes con tirosis y que también estaba hipermetilado en casos esporádicos de cáncer de esófago.15 Sin embargo, no se han identificado mutaciones en el gen de la citoglobina y no se ha propuesto ningún mecanismo funcional de cómo este gen puede predisponer a la ESCC.

Aunque la tirosis es el único síndrome familiar reconocido asociado al CEC, existe una agregación familiar clara que indica susceptibilidad genética a esta enfermedad en poblaciones específicas de alto riesgo, como la provincia de Shanxi en el centro-norte de China y la provincia de Golestán en Irán. Curiosamente, a diferencia de las poblaciones occidentales (y otras regiones de Asia) donde hasta el 90% de la ESCC se puede atribuir al consumo de tabaco o alcohol,16 tales exposiciones parecen ser bajas en las provincias de Shanxi y Golestán, lo que implica otros factores, como los antecedentes familiares y las deficiencias dietéticas.17 En la provincia de Shanxi, más del 20% de todas las muertes se atribuyeron a CEC o cáncer gástrico y un estudio reciente identificó un locus de susceptibilidad compartido en el gen PLCE1 ubicado en 10q2318.Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en este gen se asociaron con CEC con una razón de probabilidades de 1,34 y una fuerte significación estadística.18 PLCE1 es un miembro de la familia de proteínas fosfolipasa C y se sabe que interactúa con pequeñas GTPasas de las familias Rho y Ras. Los ratones knockout PLCE1 también son resistentes a la carcinogénesis cutánea inducida químicamente y a la formación de tumores intestinales cuando se cruzan con ratones APCmin/+.19 Por lo tanto, parece que hay al menos una relación plausible entre los hallazgos del estudio de susceptibilidad, PLCE1 y el cáncer.

En otros estudios, en su mayoría con poblaciones japonesas y chinas donde los principales factores de riesgo son el tabaquismo y la bebida, hay numerosos informes de polimorfismos asociados con el CEC.20 La mayoría de estos estudios adoptan el enfoque de genes candidatos y, tal vez no sea sorprendente, se centran en los genes implicados en el metabolismo del alcohol, la desintoxicación de xenobióticos y el metabolismo del folato. Entre los genes estudiados, la evidencia más sólida de asociación parece ser la de las familias de alcohol deshidrogenasa (ADH) y aldehído deshidrogenasa (ALDH) y, en particular, ADH11 y ALDH2. En un gran estudio de casos y controles japoneses, se identificaron 10 SNP individuales y luego se validaron en una cohorte separada, y estos SNP se localizaron en dos regiones distintas en el 4t21-23 y el 12t24.21 La región 4t21-23 contiene siete miembros de la familia del gen ADH, incluido ADH1B1, y la razón de probabilidades (OR) de riesgo de CEC fue de 1,66 (P = 1,4 × 10-2). De manera similar, la región 12q24 alberga el gen ALDH2 y se asoció con una OR de 1,85 (P = 3,9 × 10-2). Además, el quirófano para individuos con ambas variantes de alto riesgo fue de 2,1, y se observó un efecto sinérgico para ADH1B con consumo de alcohol y para ALDH2 con consumo de alcohol y tabaquismo.21 Aunque el alcohol en sí no parece ser un carcinógeno, es metabolizado en el cuerpo por las enzimas ADH para producir acetaldehído, que a su vez es oxidado a aldehído por enzimas ALDH. Se cree que el acetaldehído es un carcinógeno potencial y, por lo tanto, parece razonable que los polimorfismos que afectan la actividad de los productos genéticos responsables de su producción y descomposición puedan tener un impacto en el riesgo de cáncer.

Debido a que fumar tabaco está fuertemente asociado con el CCE, los estudios sobre el metabolismo xenobiótico se centran principalmente en polimorfismos en genes responsables de la activación y desintoxicación de los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) que se encuentran en el humo del cigarrillo o en genes que protegen contra el estrés oxidativo y el daño al ADN infligido por estos agentes. Estos incluyen genes de la superfamilia del citocromo P450 (p. ej., CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) y la familia de la glutatión S-transferasa (p. ej., GSTP1, GSTM1) que participan en el metabolismo y la desintoxicación de carcinógenos, así como genes involucrados en la reparación del ADN, como ERCC1 (XPD) y XRCC1. Aunque hay numerosos informes sobre la asociación de polimorfismos en estos genes y el riesgo de ESCC, solo CYP1A1 y ERCC1 (XPD) parecen ser consistentemente significativos en un metanálisis reciente realizado por Dong et al.22

La evidencia de predisposición familiar y susceptibilidad genética a la CAE está mucho menos desarrollada que en el CEC, posiblemente como resultado de la incidencia relativamente baja y la dificultad para identificar familias de alto riesgo si existen. Sin embargo, hay pruebas crecientes de herencia familiar de susceptibilidad al esófago de Barrett y a la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) pediátrica. En un estudio de 2004, Chak et al reportaron por primera vez una posible susceptibilidad familiar al esófago de Barret23 y esto fue respaldado en un estudio posterior donde estimaron que hasta 7.El 3% de los casos de esófago de Barrett se pueden relacionar con predisposición familiar.24 Más recientemente, un análisis de pedigrí realizado por el mismo grupo encontró que el esófago de Barrett familiar podría explicarse mejor por un alelo de susceptibilidad dominante autosómicamente heredado, y el riesgo relativo asociado con este alelo se estimó en 82.53.25 Hasta el momento, no se ha realizado ningún análisis de enlace y, por lo tanto, no se han identificado loci o genes candidatos. Si bien el reflujo gastroesofágico no se considera típicamente una enfermedad hereditaria, hay cierta evidencia de que este puede ser el caso, al menos para familias con múltiples casos de inicio pediátrico grave de la enfermedad. Hu et al estudiaron a cinco familias y encontraron que el reflujo gastroesofágico pediátrico grave parecía seguir un patrón hereditario autosómico dominante y que esto estaba relacionado con un mapeo del locus al cromosoma 13q14.26 A pesar de los estudios de seguimiento, sin embargo, el gen específico responsable sigue siendo esquivo.

En la actualidad, se sabe relativamente poco sobre los polimorfismos y genes que pueden conferir susceptibilidad a la CAE. Los estudios han informado que las variantes en GSTP1, GSTM1, GSTT1 o en ciclina D1 (CCND1) pueden estar asociadas con EAC, pero los hallazgos no son concluyentes y, en algunos casos, contradictorios.20 Recientemente, sin embargo, Liu et al informaron de un gran estudio de asociación genética y encontraron que las variantes alélicas en genes en la vía de apoptosis se asociaron significativamente con el riesgo de CAE. Específicamente, se encontró que los polimorfismos en los genes caspasa-7 (CASP7) y caspasa-9 (CASP9) estaban asociados con un mayor riesgo de EAC.27 Curiosamente, este estudio también identificó un efecto protector (OR = 0,19) para una variante del gen receptor de progesterona (PGR), pero este efecto solo se observó en mujeres con la variante del alelo G y no en hombres. Los autores sugieren que, por lo tanto, las variantes en PGR y la vía de señalización de hormonas sexuales pueden estar asociadas con las diferencias de género en la incidencia de CAE.