ADVERTENCIAS

Incluidas como parte de la Sección «PRECAUCIONES»

PRECAUCIONES

Pacientes Con Enfermedad Pulmonar O Infecciones Pulmonares

No se ha establecido la eficacia de Tyvaso en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente significativa (por ejemplo, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Los pacientes con infecciones pulmonares agudas deben monitorizarse cuidadosamente para detectar cualquier empeoramiento de la enfermedad pulmonar y pérdida del efecto del fármaco.

Riesgo de Hipotensión sintomática

Treprostinil es un vasodilatador pulmonar y sistémico. En pacientes con presión arterial sistémica baja, el tratamiento con Tyvaso puede producir hipotensión sintomática.

Los pacientes con Insuficiencia hepática o Renal

Se ajustan lentamente en los pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que es probable que estos pacientes se expongan a concentraciones sistémicas mayores que los pacientes con función hepática o renal normal .

Riesgo de hemorragia

Tyvaso inhibe la agregación plaquetaria y aumenta el riesgo de hemorragia.

Efecto De Otros Medicamentos Sobre Treprostinil

La administración conjunta de un inhibidor de la enzima 2C8 del citocromo P450 (CYP) (por ejemplo, gemfibrozilo) puede aumentar la exposición (Cmax y AUC) a treprostinil. La administración concomitante de un inductor de la enzima CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina) puede disminuir la exposición al treprostinilo. Es probable que el aumento de la exposición aumente los efectos adversos asociados con la administración de treprostinilo, mientras que la disminución de la exposición es probable que reduzca la eficacia clínica .

Información de asesoramiento para el paciente

Aconseje al paciente que lea la etiqueta para el paciente aprobada por la FDA (Información para el Paciente e Instrucciones de uso).

Capacitar a los pacientes en el proceso de administración de Tyvaso, incluida la dosificación, la configuración del Sistema de inhalación de Tyvaso, el funcionamiento, la limpieza y el mantenimiento, de acuerdo con las instrucciones de uso .

Para evitar posibles interrupciones en la administración de medicamentos debido a un mal funcionamiento del equipo, los pacientes deben tener acceso a un dispositivo de respaldo del Sistema de Inhalación Tyvaso .

En caso de que se pierda o interrumpa una sesión de tratamiento programada, reanude el tratamiento lo antes posible .

Si Tyvaso entra en contacto con la piel o los ojos, indique a los pacientes que se enjuaguen inmediatamente con agua .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad en ratas de dos años de duración con treprostinil inhalado a dosis objetivo de 5,26, 10,6 y 34,1 mcg/kg / día. No hubo evidencia de potencial carcinogénico asociado a la inhalación de treprostinil en ratas a niveles de exposición sistémica de hasta 35 veces la exposición clínica a la dosis de mantenimiento objetivo de 54 mcg. Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no demostraron ningún efecto mutagénico o clastogénico del treprostinilo. Treprostinil sódico no afectó a la fertilidad ni a la capacidad de apareamiento de ratas macho o hembra que recibieron infusiones subcutáneas continuas (sc) a velocidades de hasta 450 ng de treprostinil/kg/min . En este estudio, se administró dosis a los machos desde 10 semanas antes del apareamiento y hasta el período de apareamiento de 2 semanas. Las hembras recibieron dosis desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 6 de gestación.

Administración oral de treprostinil diolamina a Tg.Los ratones rasH2 a dosis diarias de 0, 5, 10 y 20 mg/kg/día en machos y de 0, 3, 7,5 y 15 mg/kg/día en hembras durante 26 semanas no aumentaron significativamente la incidencia de tumores. Las exposiciones, basadas en el AUC, obtenidas con los niveles de dosis más altos utilizados en hombres y mujeres son aproximadamente 208 y 460 veces, respectivamente, la exposición en humanos tras una dosis única inhalada de 54 mcg.

Treprostinil diolamina se probó in vivo en un ensayo de micronúcleos en ratas y no indujo un aumento de la incidencia de eritrocitos policromados micronucleados.

Toxicidad inhalatoria

Ratas y perros que recibieron administración diaria de treprostinil por inhalación durante 3 meses desarrollaron lesiones del tracto respiratorio (degeneración epitelial respiratoria, hiperplasia/hipertrofia de células cálices, ulceración epitelial, degeneración y necrosis epiteliales escamosas y hemorragia pulmonar). Algunas de las mismas lesiones observadas en animales sacrificados al final del tratamiento (lesiones de laringe, pulmón y cavidad nasal en ratas y lesiones de laringe en perros) también se observaron en animales sacrificados después de un período de recuperación de 4 semanas. Las ratas también desarrollaron cambios cardíacos (degeneración/fibrosis). No se demostró un nivel de dosis sin efecto para estos efectos en ratas (se administraron dosis tan bajas como 7 µg/kg/día); mientras que 107 µg/kg/día fue un nivel de dosis sin efecto en perros.

En un estudio de 2 años en ratas con treprostinil inhalado a dosis objetivo de 5,26, 10,6 y 34.1 mcg / kg / día, hubo más muertes (11) en los grupos de dosis media y alta de treprostinilo durante las primeras 9 semanas del estudio, en comparación con 1 en los grupos control. A la dosis alta, los varones mostraron una mayor incidencia de inflamación en los dientes y la glándula del prepucio, y las mujeres mostraron una mayor incidencia de inflamación e hiperplasia urotelial en la vejiga urinaria. Las exposiciones en ratas a dosis medias y altas fueron aproximadamente 15 y 35 veces, respectivamente, la exposición clínica a la dosis de mantenimiento objetivo de 54 mcg.

Uso En Poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los informes de casos limitados de uso de treprostinil en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo asociado con medicamentos de resultados adversos del desarrollo. Sin embargo, hay riesgos para la madre y el feto asociados con la hipertensión arterial pulmonar (ver Consideraciones Clínicas). En estudios en animales, no se observaron efectos adversos para la reproducción y el desarrollo de treprostinil a 9 y 145 veces la exposición en humanos en base a la Cmax y el AUC tras una dosis única de treprostinil de 54 mcg, respectivamente.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Todos los embarazos tienen un riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de antecedentes estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4% y de 15 a 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y embriofetal asociado a la enfermedad

La hipertensión arterial pulmonar se asocia con un aumento del riesgo de mortalidad materna y fetal.

Datos

Se han realizado estudios de reproducción en animales con treprostinil por vía subcutánea continua y con treprostinil diolamina por vía oral. En ratas gestantes, las perfusiones subcutáneas continuas de treprostinil durante la organogénesis y el desarrollo gestacional tardío, a dosis de hasta 900 ng de treprostinil/kg/min (aproximadamente 117 veces la velocidad de perfusión subcutánea inicial en humanos, sobre una base ng/m2 y aproximadamente 16 veces la velocidad media alcanzada en los ensayos clínicos), no dieron lugar a evidencia de daño para el feto. En conejas gestantes, los efectos de las perfusiones subcutáneas continuas de treprostinil durante la organogénesis se limitaron a un aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas fetales (costilla completa bilateral o costilla rudimentaria derecha en la región lumbar 1) asociadas con toxicidad materna (reducción del peso corporal y del consumo de alimentos) a una dosis de 150 ng de treprostinil/kg/min (aproximadamente 41 veces la velocidad de perfusión subcutánea inicial en humanos, en base a ng/m2, y 5 veces la velocidad media utilizada en los ensayos clínicos). En ratas, la perfusión subcutánea continua de treprostinil desde la implantación hasta el final de la lactancia, a dosis de hasta 450 ng de treprostinil/kg/min, no afectó al crecimiento y desarrollo de la descendencia. En estudios con treprostinil diolamina administrada por vía oral, no se determinaron dosis con efectos adversos para la viabilidad / crecimiento fetal, el desarrollo fetal (teratogenicidad) y el desarrollo postnatal en ratas. En ratas preñadas, no se observó evidencia de daño al feto tras la administración oral de treprostinil diolamina a la dosis más alta analizada (20 mg/kg/día), que representa aproximadamente 154 y 1479 veces la exposición humana, en base a la Cmax y el AUC tras una dosis única de Tyvaso de 54 mcg, respectivamente. En conejos gestantes, se produjeron malformaciones externas fetales y de tejidos blandos y malformación esquelética fetal. Dosis a la que no se observaron efectos adversos (0.5 mg / kg / día) representa aproximadamente 9 y 145 veces la exposición humana, cuando se basa en la Cmax y el AUC tras una dosis única de Tyvaso de 54 mcg, respectivamente. En estudios con animales no se observaron efectos relacionados con el tratamiento con treprostinilo en el trabajo de parto y el parto. Los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de treprostinil en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Los ensayos clínicos de Tyvaso no incluyeron pacientes menores de 18 años para determinar si responden de forma diferente a los pacientes de edad avanzada.

Uso geriátrico

Los ensayos clínicos de Tyvaso no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, ya que refleja la mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos farmacológicos.

Pacientes con Insuficiencia hepática

El aclaramiento plasmático de treprostinilo, administrado por vía subcutánea, se redujo hasta un 80% en sujetos con insuficiencia hepática leve-moderada. Aumentar lentamente cuando se trate a pacientes con insuficiencia hepática debido al riesgo de un aumento de la exposición sistémica que puede dar lugar a un aumento de los efectos adversos dosis-dependientes. Treprostinilo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave .

los Pacientes Con Insuficiencia Renal

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Dado que treprostinil y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, los pacientes con insuficiencia renal pueden tener una disminución del aclaramiento del fármaco y sus metabolitos y, en consecuencia, los resultados adversos relacionados con la dosis pueden ser más frecuentes .