Interpretó a la actriz pornográfica Montana Wildhack en Slaughterhouse-Five de Kurt Vonnegut (1972). Perrine fue fotografiada desnuda para un diseño pictórico en la edición de mayo de 1972 de Playboy, apareciendo más tarde en la portada en agosto de 1981. Luego se convirtió en la primera actriz en aparecer desnuda en la televisión estadounidense al exponer sus pechos durante la transmisión de PBS del 4 de mayo de 1973 de Steambath de Bruce Jay Friedman en Hollywood Television Theater. Solo unas pocas estaciones de PBS en todo el país llevaron el programa. Más tarde, en 1973, apareció en el episodio «When the Girls Came Out to Play» de la serie de televisión de antología romántica Love Story (1973).

En 1975, Perrine fue nominada al Oscar a la Mejor Actriz y al Globo de Oro a la Mejor Actriz de Cine (Drama) y ganó el Premio a la Mejor Actriz en el Festival de Cine de Cannes por su papel como la esposa del comediante Lenny Bruce, la stripper Honey Bruce, en Lenny (1974) de Bob Fosse.

Interpretó a Carlotta Monti, amante de W. C. Fields, en la película biográfica W. C. Fields and Me (1976). Interpretó a Miss Eve Teschmacher, moll del cerebro criminal Lex Luthor, en Superman (1978). Por este papel, fue nominada para el Premio Saturn de 1979 a la Mejor Actriz de Reparto. Repitió su papel de Miss Teschmacher en Superman II (1980).Perrine interpretó a Charlotta Steele, ex esposa de un campeón de rodeo interpretado por Robert Redford, en The Electric Horseman (1979). Su carrera creció desigual después de una aparición en Can’t Stop the Music (1980), por la que fue nominada a un Premio Razzie a la Peor actriz. Desde entonces, esta película se ha convertido en un clásico de culto. En 1982, interpretó el papel de Marcy, la esposa de un policía corrupto, en La frontera con Jack Nicholson. En 1986, protagonizó la fallida serie de comedia de CBS Leo & Liz en Beverly Hills con Harvey Korman.

En los años transcurridos desde entonces, Perrine ha trabajado en proyectos de bajo perfil, aunque tuvo un pequeño papel secundario en la película de Mel Gibson del 2000 What Women Want. En 1995, Perrine hizo una aparición especial en la serie Homicide: Life on the Street, interpretando a una ex esposa del personaje de Richard Belzer, el detective John Munch.

Perrine es el tema de un próximo documental sobre su vida, titulado Valerie.