Las variantes de significado incierto (VUS) son un aspecto de las pruebas genéticas que a menudo se ve como un desafío. ¿Cómo explico este resultado a mi paciente? ¿Cambia este resultado la forma en que manejo a un paciente? La genetista senior Jennifer Schleit describió por qué las variantes se clasifican como un VUS y qué se puede hacer para avanzar en la reclasificación.

¿Y si es un VUS?

La clasificación de variantes genéticas, basada en las directrices de ACMG, suele ser un esquema de cinco niveles que describe la cantidad y la calidad de la evidencia necesaria para clasificar la variante como patógena, probablemente patógena, una variante de significado incierto (VUS), probablemente benigna o benigna. Si la clasificación de la variante es como un SDV, significa que, en el momento de la interpretación, no había pruebas suficientes para determinar si la variante está relacionada con la enfermedad o no.

» Puede ser que la variante en cuestión sea rara, pero no se ha identificado en individuos afectados. O la variante identificada puede ser un mecanismo diferente al conocido para ese gen. Por ejemplo, una deleción en genes donde solo se ha reportado ganancia de función. Por lo tanto, no podemos estar seguros de si la variante en cuestión tiene algún significado clínico», dijo Schleit.

Si la variante se ha notificado en individuos afectados por la enfermedad, pero la variante también se observa en un gran número de individuos de control sanos, a menudo es difícil determinar si esto representa una penetrancia reducida de la variante o si la variante es una variante benigna común que se ha identificado en pruebas genéticas clínicas y se atribuye falsamente a un fenotipo.

«De acuerdo con las directrices de la ACMG, un VUS no debe utilizarse en la toma de decisiones clínicas. Si se identifica a un paciente con un SDV, todas las decisiones clínicas deben basarse en los antecedentes personales y familiares y no en la presencia del SDV», subrayó Schleit.

Schleit enfatizó además que ACMG recomienda realizar pruebas de seguimiento para generar evidencia adicional que pueda permitir la reclasificación de estas variantes.

«Es posible que no entendamos la importancia clínica de una variante en este momento, pero existe una posibilidad muy real de que la variante sea la explicación para el paciente.»

¿Qué puedo hacer para ayudar con la reclasificación?

Con el tiempo, a medida que se disponga de más pruebas, las variantes se pueden reclasificar.

«Los pacientes con un fenotipo similar pueden identificarse con la misma variante. Esto sería evidencia adicional que podría usarse para apoyar la reclasificación», dijo Schleit.

Además, los estudios de segregación familiar pueden proporcionar pruebas para apoyar la reclasificación.

«Además, la secuenciación de cohortes normales de poblaciones étnicas o geográficas no probadas previamente, la finalización de estudios funcionales o variantes adicionales del mismo tipo pueden apoyar la reclasificación», enumeró Schleit.

Schleit dijo que la reclasificación es un proceso de colaboración entre el laboratorio y el clínico.

«Para empezar, la información clínica sobre el paciente, incluida la información detallada del fenotipo y la historia clínica familiar relevante, es muy importante para la interpretación clínica», dijo Schleit.

«Es beneficioso mirar los antecedentes familiares para ver si los estudios de segregación podrían ser informativos. ¿Los antecedentes familiares concuerdan con el tipo de herencia de ese gen? ¿Hay otros miembros de la familia afectados y no afectados que puedan hacerse la prueba?», Schleit enumeró.

Además, los individuos afectados relacionados a distancia pueden proporcionar evidencia realmente sólida. Si tienes individuos que son primos y puedes demostrar que hay segregación entre los dos individuos del fenotipo.

Sin embargo, una cosa importante a tener en cuenta al considerar los estudios familiares es la edad de inicio de la enfermedad.

«Por ejemplo, si su paciente tiene una enfermedad de inicio tardío que se manifiesta más adelante en la vida, por ejemplo, en los 40 o 50 años, no es útil en esa situación hacer pruebas a los miembros jóvenes de la familia, a menos que muestren signos de la enfermedad. El laboratorio puede identificar el VUS en esos miembros jóvenes de la familia, pero pueden ser demasiado jóvenes para decir si desarrollarán el fenotipo. En estas situaciones, las pruebas a los miembros más jóvenes de la familia no proporcionarán ninguna evidencia para la reclasificación», describió Schleit.

En algunos casos, es posible que no se conozca suficiente información sobre el gen en sí. «Los genes de importancia incierta necesitan aún más pruebas para demostrar la asociación de genes de una enfermedad. Esto puede provenir de familias adicionales o de estudios funcionales, etc.», continuó Schleit, pero enfatizó que en muchos casos, la reclasificación no es posible todavía.

» A veces, es solo cuestión de esperar. Con el tiempo, se pueden descubrir nuevas pruebas que respalden la reclasificación.»

Beneficios concretos de la reclasificación a la comunidad genética: «La transparencia en la presentación de informes es extremadamente importante»

Para que el conocimiento se acumule, es importante que el mundo académico, las instituciones de salud y la industria trabajen juntos y se unan para obtener informes de datos genéticos y completar estudios funcionales. Schleit da un ejemplo del gen JPH2. Las variantes de este gen se clasificaron a menudo como VUSs debido a una comprensión insuficiente del papel del gen en la enfermedad cardíaca. Un informe reciente que describe la segregación de variantes de JPH2 con miocardiopatía hipertrófica en seis familias ha permitido que las variantes se vuelvan a clasificar de VUS a probables patógenas y, además, a patógenas. 1

» En el estudio de Vanninen et al., la colaboración entre la atención al paciente, la investigación y el laboratorio de diagnóstico permitió un análisis en profundidad de la historia clínica de los pacientes y sus familias para combinarse con los resultados de sus pruebas genéticas.»

Para concluir, Schleit consideró que la transparencia en la presentación de informes es extremadamente importante para permitir la reclasificación.

«Los laboratorios deben proporcionar interpretaciones detalladas que describan todas las pruebas que se utilizaron para clasificar cualquier variante o limitaciones técnicas reportadas que pudieran incluirse en las pruebas. De esa manera, es más fácil estar atento a nuevas publicaciones relevantes para la variante o el gen, o incluso ponerse en contacto con un investigador que estudie ese gen o trastorno», dijo Schleit.

Si hay suerte, dicha colaboración podría conducir a estudios adicionales de impacto clínico.