El Zanamivir fue fabricado por primera vez en 1989 por científicos liderados por Peter Colman y Joseph Varghese en el CSIRO australiano, en colaboración con el Victorian College of Pharmacy y la Universidad de Monash. El zanamivir fue el primero de los inhibidores de la neuraminidasa. El descubrimiento fue financiado inicialmente por la compañía de biotecnología australiana Biota y fue parte del programa en curso de Biota para desarrollar agentes antivirales a través del diseño racional de medicamentos. Su estrategia se basó en la disponibilidad de la estructura de la neuraminidasa de la gripe por cristalografía de rayos X. También se sabía, ya en 1974, que el ácido 2-desoxi-2,3-didehidro-N-acetilneuramínico (DANA), un análogo del ácido siálico, es un inhibidor de la neuraminidasa.

Se utilizaron técnicas de química computacional para sondear el sitio activo de la enzima, en un intento de diseñar derivados de DANA que se unirían firmemente a los residuos de aminoácidos del sitio catalítico, por lo que serían inhibidores potentes y específicos de la enzima. El software GRID de Molecular Discovery se utilizó para determinar interacciones energéticamente favorables entre varios grupos funcionales y residuos en el cañón del sitio catalítico. Esta investigación mostró que una zona con carga negativa ocurre en el sitio activo de la neuraminidasa que se alinea con el grupo hidroxilo C4 de DANA. Este hidroxilo es, por lo tanto, reemplazado por un grupo amino cargado positivamente; el DANA de 4 aminoácidos demostró ser 100 veces mejor como inhibidor que el DANA, debido a la formación de un puente salino con un ácido glutámico conservado (119) en el sitio activo. También se observó que el Glu 119 se encontraba en la parte inferior de un bolsillo conservado en el sitio activo que es lo suficientemente grande como para acomodar el grupo funcional de guanidina, más grande pero más básico. El resultado fue el zanamivir, un inhibidor análogo de la neuraminidasa en estado de transición.

Como Biota era una empresa pequeña, no tenía los recursos para llevar zanamivir al mercado por sí sola. En 1990, los derechos de patente de zanamivir fueron licenciados a Glaxo, ahora GlaxoSmithKline (GSK). El acuerdo de licencia daba derecho a Biota a recibir una regalía del 7% sobre las ventas de zanamivir de Glaxo.

En 1999, el producto fue aprobado para su comercialización en los EE.UU. y Europa para el tratamiento de la gripe A y B. El comité asesor de la FDA había recomendado por votación de 13 a 4 que no se aprobara, porque carecía de eficacia y no era más eficaz que el placebo cuando los pacientes tomaban otros medicamentos como paracetamol. Pero el liderazgo de la FDA anuló al comité y criticó a su revisor, el bioestadístico Michael Elashoff. La revisión de oseltamivir, que también estaba en proceso de aprobación en ese momento, le fue quitada y reasignada a otra persona. En 2006, el zanamivir fue aprobado en los Estados Unidos y Europa para la prevención de la gripe A y B.

Aunque el zanamivir fue el primer inhibidor de la neuraminidasa en el mercado, solo llevaba unos meses de ventaja sobre el segundo, oseltamivir (Tamiflu), con una formulación de cápsulas orales.

Cuando se comercializó por primera vez en los Estados Unidos en 1999/2000, zanamivir capturó solo el 25% del mercado de antivirales para la gripe, a pesar de una gran campaña de promoción. Al final de esa temporada, Tamiflu estaba vendiendo más que zanamivir 3:1. Durante esa temporada, zanamivir experimentó advertencias de seguridad en todo el mundo que implicaban el riesgo de broncoespasmo y muerte. Glaxo luego redujo la comercialización de zanamivir, y el dominio de Tamiflu aumentó. Más de 20 millones de dólares en zanamivir vendidos por Glaxo en la primera temporada de Estados Unidos fueron devueltos a la compañía en las siguientes dos temporadas porque sus ventas a los pacientes fueron mucho menores de lo esperado.

Biota inició procedimientos legales en 2004 alegando que la reducción de la comercialización de zanamivir por parte de Glaxo constituía un incumplimiento de contrato. La Biota reclamó alrededor de 700 millones de dólares australianos de Glaxo. Después de que Biota pasó cuatro años tratando de avanzar en su caso, e incurriendo en costos legales de 50 millones de dólares australianos, la compañía abandonó la reclamación en julio de 2008, recuperando solo 20 millones de dólares australianos, incluidos los costos legales después de un acuerdo en mediación. Biota había rechazado una oferta táctica anterior de Glaxo de 75 millones de dólares australianos más costos legales.

En agosto de 2006, Alemania anunció que compraría 1,7 millones de dosis de zanamivir, como parte de su estrategia de preparación contra la gripe aviar. «La compra de Alemania muestra que los países están empezando a adoptar una visión equilibrada de la preparación para la gripe», dijo Simon Tucker, jefe de investigación de Biota, con sede en Melbourne, donde se desarrolló originalmente el zanamivir.

En abril de 2009, se notificaron muchos casos de gripe porcina (virus de tipo H1N1) en Estados Unidos y México. El zanamivir es uno de los dos únicos medicamentos recetados para tratarlo. Un estudio publicado en junio de 2009 enfatizó la necesidad urgente de aumentar las reservas de oseltamivir, con medicamentos antivirales adicionales, incluido el zanamivir, basado en una evaluación del rendimiento de estos medicamentos en el escenario de que la neuraminidasa (NA) de la gripe porcina H1N1 de 2009 adquiriría la mutación de resistencia al Tamiflu (His274Tyr), que actualmente está generalizada en el 99,6% de todas las cepas estacionales de H1N1 probadas.

En enero de 2011, GSK anunció que comenzaría los ensayos de fase III para el zanamivir intravenoso en un estudio que abarcará 20 países en los Hemisferios Norte y Sur.