ranibitsumabi (Lucentis®; valmistettu Yhdysvalloissa Genentech / Roche) on rekombinantti humanisoitu IgG1-monoklonaalinen vasta-ainefragmentti, joka sitoutuu verisuonten endoteelin kasvutekijään A (VEGF-A) ja estää sitä. VEGF on biokemiallinen signaaliproteiini, joka edistää angiogeneesiä koko kehossa ja silmässä. Sitoutumalla VEGF-A: han ranibitsumabi keskeyttää VEGF: n vuorovaikutuksen reseptoreidensa kanssa ja estää siten uusien verisuonten kasvua.

yleiskatsaus

verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) on angiogeneesissä tärkeä sytokiini (3). VEGF-perheeseen kuuluvat VEGF-a, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D ja VEGF-E sekä istukan kasvutekijä (PIGF). VEGF – A on tärkein nykyinen kohde verkkokalvon sairauksien hoidossa (12). Se sitoutuu kahden tyrosiinikinaasireseptorin, VEGFR-1: n ja VEGFR-2: n (2,3), solunulkoiseen ligandeja sitovaan domeeniin.

VEGFR-1 aiheuttaa hematopoieesia, mutta sillä on heikko tyrosiinifosforylaatio, mikä viittaa siihen, että VEGF-A: n vaikutukset verisuonten endoteeliin tapahtuvat pääasiassa VEGFR-2: n (3,12) kautta

VEGF: n ja VEGFR-2: n välinen vuorovaikutus johtaa dimerisaatioon ja sisäisen signalointireitin aktivoitumiseen, joka muuttaa angiogeneesiin ja verisuonten läpäisevyyteen osallistuvien geenien transkriptiota. Tässä kaskadissa VEGF-a-saatavuus toimii angiogeneesin ja vaskulogeneesin (2,3) nopeutta rajoittavana vaiheena. Todisteet osoittavat myös, että PIGF on vuorovaikutuksessa VEGF-A: n kanssa näissä prosesseissa ja pigf: n tukkeutumisesta on hyötyä joillekin verkkokalvon sairauksille (12).

vaihtoehtoisen liittämisen kautta VEGF-A: lla on 9 isoformia: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 ja VEGF206 (3,4). Kaikki isoformit toimivat dimeereinä, mutta niiden koko ja kyky sitoa hepariinia tai neuropiliineja vaihtelee (12). Fysiologisesti merkittävin isotooppi on VEGF165 (3). VEGF165 on erittyvä hepariinia sitova homodimeerinen 45-kDa-glykoproteiini, jonka merkittävä osa on sitoutunut solun pintaan (4).

hyperoksian alkaessa injisoituna VEGF auttaa verkkokalvon verisuoniston pelastamisessa ja apoptoottisen kuoleman estämisessä endoteelisoluissa ja toimii elossaolotekijänä in vivo (23). VEGF myös moduloi endoteelisen metalloproteinaasin tuotantoa, mikä edistää sen kykyä edistää kudosten hajoamista ja endoteelisolujen invaasiota (24).

kohonneita VEGF-a-pitoisuuksia on todettu lasiaisnesteessä potilailla,joilla on märkä ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma, 8 diabeettinen retinopatia, makulaödeema ja neovaskulaarinen glaukooma (9). Lisäksi VEGF: n säädelty ilmentyminen liittyy kasvaimen angiogeneesiin ja perfuusioon (16) hypoksiset solut ovat ensisijaisesti vastuussa VEGF: n tuotannosta kohonneen interstitiaalisen paineen vuoksi, vaikka aivolisäkkeen hormonit, tulehdukselliset sytokiinit ja muut tekijät säätelevät myös VEGF: n tuotantoa metabolisissa prosesseissa (9,16) muut VEGF: n korkeaan tasoon liittyvät olosuhteet ovat verisuonten läpäisevyys ja angiogeneesi. Nämä voivat aiheuttaa verenvuotoa ja nesteen vuotamista verkkokalvon tai RPE: n (verkkokalvon pigmenttiepiteelin) alle aiheuttaen näön häiriöitä tai menetyksen (3,9)

vaikutusmekanismi

A4.6.1 vasta-aine on yksi IgG1-isotoopin neljästä vasta-aineesta, joka tehokkaimmin sitoutuu VEGF121: een, VEGF165: een ja VEGF189: ään ja neutraloi sen. Ranibitsumabi on 48 kD: n Fab-fragmentti A4.6.1-vasta-aineesta (1,3). Ranibitsumabilta puuttuu Fc-alue, minkä ansiosta se voi välttää Fc-kierron ja tehdä siitä huomattavasti pienemmän kuin täysikokoinen vasta-aine. Pienemmän koon ajatellaan helpottavan verkkokalvolle tunkeutumista ja nopeuttavan poistumista systeemisesti; tämä voi kuitenkin myös nopeuttaa poistumista lasiaisesta (3,7).

ranibitsumabi sitoutuu VEGF-A: n reseptorisitoutumiskohtaan, joka estää VEGF-molekyylien sitoutumisen endoteelisolujen pinnalla oleviin reseptoreihin.3, 6 ranibitsumabi estää VEGF-A: n kaikkia isoentsyymejä (6). Jokaisella ranibitsumabimolekyylillä on VEGF: lle vain yksi sitoutumiskohta, mikä tarkoittaa, että VEGF-dimeerin sitomiseen tarvitaan kaksi ranibitsumabimolekyyliä (7).

käyttöaiheet

silmänsisäinen ranibitsumabin injektio (LUCENTIS®; Genentech, Inc) hyväksyttiin ensimmäisen kerran FDA: ssa vuonna 2006 märkään ikään liittyvän silmänpohjan rappeuman hoitoon. Sittemmin se on hyväksytty silmänpohjan turvotuksen hoitoon verkkokalvon laskimotukoksen ja diabeettisen makulan turvotuksen jälkeen. Viimeksi se hyväksyttiin vuonna 2015 diabeettista retinopatiaa (10) sairastaville potilaille.

annostus

hyväksytty annos laskimonsisäisessä ranibitsumabin injektiossa on joko 0, 3 tai 0, 5 mg 0, 05 mL: ssa. Annostussuositukset vaihtelevat käyttöaiheiden mukaan.

Neovaskulaarinen (märkä) ikärappeuma (AMD): suositusannos Ranibitsumabille on 0, 5 mg (0, 05 mL) kerran kuukaudessa intravitreaalisena injektiona.

silmänpohjan turvotus verkkokalvon laskimotukoksen seurauksena: Ranibitsumabin suositusannos on 0, 5 mg (0, 05 mL) kerran kuukaudessa suonensisäisenä injektiona.

diabeettinen Makulaödeema (DME): Ranibitsumabin suositusannos on 0, 3 mg (0, 05 mL) kerran kuukaudessa suonensisäisenä injektiona.

diabeettinen retinopatia (Dr) DME: n kanssa tai ilman: ranibitsumabin suositusannos on 0.3 mg (0, 05 mL) kerran kuukaudessa suonensisäisenä injektiona.

Myooppinen suonikalvon uudissuonitus (mCNV): suositeltu ranibitsumabiannos on 0, 5 mg (0, 05 mL) kerran kuukaudessa (28 päivää) suonensisäisenä injektiona enintään 3 kuukauden ajan. Uusintahoito saattaa olla tarpeen hoitovasteen mukaan.

varsinaiset hoitosuunnitelmat vaihtelevat, mutta niihin voi sisältyä tiukkoja kuukausittaisia ottoja (Kiinteä aikataulu), ”tarpeen mukaan” (kuvantaminen ja oireenohjaus) hoitoa (pro re nata tai PRN) tai vaihtelevia määrättyjä injektiovälejä, mukaan lukien hoito-ja jatkohoito. Nämä muutokset riippuvat sairaudesta, potilaasta ja lääkäristä.

valmistelu ja anto

ranibitsumabi on säilöntäaineeton, väritön tai vaaleankeltainen steriili liuos kertakäyttöisessä lasisessa injektiopullossa. Injektiopullo on kahdessa muodossa: 0, 5 mg: n injektiopullo (0, 05 mL 10 mg/mL Ranibitsumabia) ja 0, 3 mg: n injektiopullo (0, 05 mL 6 mg/mL Ranibitsumabia).

ennen pistämistä silmä tulee puhdistaa aseptisesti betadiinilla. Ranibitsumabipullon Sisältö vedetään 19 g: n suodatinneulalla. Suodatinneulan tilalle tulee pistää steriili pieni mittari x ½ tuuman neula. Paikallisanestesian tai paikallisanestesian jälkeen injektio voidaan antaa kontrolloiduissa aseptisissa olosuhteissa. Jokaiselle silmälle tulee ottaa uusi injektiopullo. Potilaita tulee seurata endoftalmiitin varalta (5).

kliiniset tutkimukset

diabeettinen Makulaödeema (DME)

RISE and RIDE olivat kaksi rinnakkaista monikeskustutkimusta, kaksoisnaamio, valeruiskutuksella kontrolloitua ja metodologisesti identtistä faasin III tutkimusta, joissa arvioitiin 0, 3 mg: n ja 0: n tehoa ja turvallisuutta.5 mg: n annos intravitreaalista ranibitsumabia injektiona potilaille, joilla on diabeettinen makulaödeema. Näissä kahdessa tutkimuksessa 759 potilasta satunnaistettiin saamaan kuukausittaisia intravitreaalisia ranibitsumabi-tai lumeannoksia. Ensisijainen päätetapahtuma 24 kuukauden kohdalla oli niiden potilaiden osuus, joiden näkö parani (15+ ETDRS-kirjainta) lähtötilanteesta. Oli ilmeistä, että intravitreaalista ranibitsumabia saavilla potilailla näkö parani merkittävästi lähtötilanteeseen verrattuna. Lisäksi nämä potilaat tarvitsivat paljon vähemmän makulaser-toimenpiteitä hoitojärjestelmän täydentämiseksi. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto RISE and RIDE-hoidon tehosta (26).

haittatapahtumat: 24 kuukauden aikana yleisimmät haittatapahtumat olivat sidekalvon verenvuoto, silmänpaineen nousu, kellunta ja silmäkipu, kuten suonensisäisestä injektiosta odotettiin. Harvinaisissa tapauksissa potilaat kärsivät vakavista haittavaikutuksista, kuten endoftalmiitista (4 potilasta) ja verkkokalvon irtaumista (3 valepotilasta). Muita, harvinaisempia vakavia haittavaikutuksia olivat kaihi, silmänsisäinen tulehdus, glaukooma ja lasiaisen verenvuoto. Ei-fataaleja sydäninfarkteja, verisuonitautikuolemia tai tuntemattomista syistä johtuvia kuolemia sekä ei-fataaleja aivoverenkiertotapahtumia esiintyi 4, 9-5, 5%: lla lumepotilaista ja 2, 4-8, 8%: lla ranibitsumabipotilaista, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevää verrattuna lumepotilaisiin (25-27).

diabeettinen retinopatia potilailla, joilla on tai ei ole DME: tä

useita vuosia RISE and RIDE-tutkimusten jälkeen FDA hyväksyi ranibitsumabin diabeettisen retinopatian hoitoon DME: n läsnä ollessa. Näissä tutkimuksissa diabeettisen retinopatian vaikeusaste parani merkittävästi potilailla, joilla oli diabeettinen retinopatia, kahden vuoden jälkeen verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät saaneet hoitoa (27). Myöhemmin FDA antoi luvan dr: n hoitoon ilman DME: tä.

ikään liittyvä silmänpohjan ikärappeuma (NEOVASKULAARINEN ja CNV/suonikalvon neovaskularisaatio)

ANCHOR ja MARINA olivat kaksivuotisia monikeskustutkimuksia, joissa arvioitiin 0, 3 mg: n ja 0, 5 mg: n intravitreaalisen ranibitsumabiannoksen tehoa neovaskulaarisen ikään liittyvän silmänpohjan rappeuman hoidossa. Yhteensä 1139 potilasta satunnaistettiin saamaan kuukausittaisia intravitreaalisia ranibitsumabi-tai lumeannoksia. Ensisijainen päätetapahtuma 12 kuukauden kohdalla oli niiden potilaiden osuus, joilla näkökyky säilyi (määriteltynä menettämällä alle 15 ETDRS-kirjainta) lähtötilanteesta.

kahden vuoden aikana MARINA seurasi 716: ta potilasta (joilla oli minimaalisesti klassinen tai piilevä CNV), jotka saivat 24 kuukausittaista intravitreaalipistosta.

ANCHOR (pääasiassa klassisen CNV: n osalta) vertasi ranibitsumabia verteporfiinihoitoon käyttäen vertailukohteina keskimääräistä näöntarkkuutta ja suonikalvon uuvaskularisaation aluetta. Tutkimuksessa todettiin, että ranibitsumabihoito pienensi CNV: n pinta-alaa, kun taas verteporfiinihoito johti keskimääräiseen kasvuun, mikä todisti ranibitsumabin paremmuuden verteporfiiniin verrattuna klassisen neovaskulaarisen AMD: n hoidossa (29). Taulukossa 2 on yhteenveto Anchorin ja Marinan tehokkuustuloksista.

haittatapahtumat: ranibitsumabia saaneissa hoitoryhmissä yleisimmät haittavaikutukset olivat sidekalvon verenvuoto, silmäkipu, kohonnut silmänpaine ja lasiaiset, kuten voidaan olettaa. Alle prosentilla potilaista havaittiin vakavia silmätapahtumia, kuten endoftalmiittia ja silmänsisäistä tulehdusta. Sekä MARINA – että ANCHOR-tutkimuksissa kaikissa kolmessa ryhmässä esiintyi aivoverenkiertohäiriöitä ja sydäninfarkteja, ja näiden tapahtumien yhteismäärä oli hieman suurempi 0, 5 mg ranibitsumabia saaneessa ryhmässä (33).

Verkkokalvolaskimon tukos

BRAVO ja CRUISE olivat kaksi satunnaistettua, lumekontrolloitua, kaksois-naamioitua kliinistä monikeskustutkimusta, joissa arvioitiin 0, 3 mg: n ja 0 mg: n tehoa ja turvallisuutta.5 mg: n annos intravitreaalista ranibitsumabia potilailla, joilla oli silmänpohjan turvotus verkkokalvon laskimotukoksen seurauksena. Näissä kahdessa tutkimuksessa 789 potilasta satunnaistettiin saamaan kuukausittaisia intravitreaalisia ranibitsumabi-tai lumeannoksia. Ensisijainen päätetapahtuma 6 kuukauden kohdalla oli näöntarkkuuspisteiden keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna. Lisäksi mitattiin muita näkökyvyn ja keskiaukeaman paksuuden parametreja. Molemmissa tutkimuksissa ranibitsumabia saaneet potilaat tarvitsivat vähemmän rescue grid-laseria verrattuna lumelaseryhmän potilaisiin. BRAVO keskittyi makulaariseen turvotukseen, joka seurasi Branch-verkkokalvon laskimon tukosta (brvo), kun taas CRUISE keskittyi central-verkkokalvon laskimon tukokseen (CRVO). Molemmissa tutkimuksissa todettiin kuitenkin nopea, tehokas hoito silmänpohjan turvotukseen, jolla on alhainen haittavaikutusten määrä (30,31) taulukossa 3 esitetään yhteenveto Bravon ja Cruisen tehokkuustuloksista.

haittatapahtumat: yleisimmät silmään kohdistuvat haittatapahtumat molemmissa tutkimuksissa olivat sidekalvon verenvuoto (48%) ja silmäkipu (17%). Bravo-ryhmässä vakavia muihin kuin silmiin kohdistuvia haittatapahtumia oli yksi valtimotukos valehoitoryhmässä ja kaksi 0, 5 annoksen ranibitsumabiryhmässä. Lisäksi kuolemaan johtaneita sydäninfarkteja oli yksi ja aivoverenkiertohäiriöitä yksi. Cruisella tällaiset tapahtumat olivat melko harvinaisia, rajoittuen yhteen sydäninfarktitapaukseen tai akuuttiin sepelvaltimotautiin kussakin ryhmässä (32).

Myopinen suonikalvon uudissuonitus (mCNV)

RADIANCE-tutkimus osoitti, että ranibitsumabin näöntarkkuus parani verrattuna fotodynaamiseen hoitoon mCNV: ssä enintään 3 kuukauden ajan .

turvallisuus ja varotoimet

Ranibitsumabin ja muiden silmänsisäisten lääkkeiden käytöstä on annettu useita merkittäviä varoituksia. Endoftalmiittia ja verkkokalvon irtaumia voi harvoissa tapauksissa esiintyä minkä tahansa intravitreaalisen injektion jälkeen, myös intravitreaalisen ranibitsumabin injektion jälkeen. Keskimäärin noin 0, 02%: lle ranibitsumabia käyttäneistä potilaista kehittyi tarttuva endoftalmiitti (11). Potilaan on itse seurattava injektion jälkeen infektion merkkejä, kuten diffuusia punoitusta, näön heikkenemistä tai kivun pahenemista 24 tuntia injektion jälkeen. Ranibitsumabia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu, että VEGF-estäjien käytön, myös intravitreaalisen ranibitsumabin injektion, jälkeen valtimotukosten riski on pieni.

yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (>10%) olivat sidekalvon verenvuoto, lasiaiset, kaihi, lasiaisen irtoaminen, kohonnut silmänpaine ja silmäkipu (5). Näitä esiintyy satunnaisesti minkä tahansa suonensisäisen injektion yhteydessä. Muita haittavaikutuksia olivat vieraan kehon tunne, silmä-ärsytys, lisääntynyt kyynelvuoto, nasofaryngiitti, anemia, pahoinvointi, yskä ja ummetus.

huomioita ja vertailuja

silmätautien, intravitreaalisen ranibitsumabin, bevasitsumabin ja afliberseptin hoidossa yleisimmin käytetyt anti-VEGF-hoidot verkkokalvon sairauksiin.

kuten edellä mainittiin, ranibitsumabi on 48 kD: n antigeenia sitova vasta-ainefragmentti, joka sitoutuu VEGF: ään (3,6). Samalla tavalla bevasitsumabi sitoutuu VEGF-a-molekyylien reseptorisitoutumiskohtiin. Bevasitsumabi on kuitenkin paljon suurempi molekyyli, koska se on koko rekombinantti, humanisoitu vasta-aine. Bevasitsumabissa on 2 antigeenia sitovaa domeenia, joissa ranibitsumabi voi olla vain yksi (12).

Aflibersepti on liukoinen houkutusreseptori, joka fuusioi VEGFR-1: n ja VEGFR-2: n IG-domeenit IgG1: n Fc-alueen kanssa. Se toimii sitoutumalla VEGF: ään suuremmalla affiniteetilla kuin sen luonnolliset reseptorit. Yhdessä kaikkien VEGF-A: n isoformien kanssa aflibersepti sitoutuu ainutlaatuisella tavalla myös VEGF-B: hen ja PIGF: ään (12).

VEGF-lääkkeiden vertailu

sekä ranibitsumabille että afliberseptille on annettu FDA: n hyväksyntä diabeettisen retinopatian, diabeettisen makulaödeeman, märkäperäisen AMD: n ja makulaödeeman hoidossa haara-ja keskuslaskimotukoksissa (10, 20). Vaikka bevasitsumabi ei ole FDA: n hyväksymä silmälääketieteellisiin käyttötarkoituksiin, sitä käytetään off-label diabeettisen retinopatian hoitoon DME: ssä, diabeettisessa makulaedeemassa ja kosteassa AMD: ssä, makulaedeemassa haara-ja keskuslaskimon okkluusioissa ja monissa muissa verisuoniin liittyvissä silmäongelmissa. Näistä kolmesta bevasitsumabi on tällä hetkellä yleisimmin käytetty hoito Yhdysvalloissa.

ranibitsumabin käyttö rajoittuu suurelta osin verkkokalvosairauteen, mutta afliberseptillä ja bevasitsumabilla on monipuolisempia käyttökohteita lääketieteessä. Ziv-aflibersepti on afliberseptin muoto, joka on muunnettu laskimonsisäistä infuusiota varten. Yhdessä 5-fluorourasiilin, leucovorinin ja irinotekaanin (FOLFIRI) kanssa sitä käytetään metastaattisen kolorektaalisyövän (mCRC) hoitoon, joka oli tullut resistentiksi standardihoitojärjestelmille (19).

bevasitsumabi on FDA: n hyväksymä paksusuolisyövän hoitoon, mutta sitä käytetään muualla kuin etiketissä silmätautien hoidossa. Solunsalpaajahoidon on todettu lisäävän hoitovastetta monissa faasin III tutkimuksissa tutkituissa kasvaintyypeissä (16). Sen jälkeen kun bevasitsumabi hyväksyttiin ensimmäisen kerran metastaattisen kolorektaalisyövän hoitoon vuonna 2004, se on kemoterapian ohella vaikuttanut useiden syöpätyyppien, kuten keuhkosyövän, HER2-negatiivisen rintasyövän, aivosyövän, munuaissyövän, metastaattisen kohdunkaulan syövän ja munasarjasyövän (15,21) hoitoon.

ranibitsumabilla ja bevasitsumabilla on kliinisinä annoksina lähes samanlainen vaikutus VEGF: ään. Molemmat aineet sitoutuvat merkittävästi VEGF: ään jopa 16 tunnin kuluttua in vitro-annostelusta.Vaikka ranibitsumabi ja bevasitsumabi neutraloivat VEGF: ää erittäin tehokkaasti, ranibitsumabilla on erittäin laimennettuna 17-kertainen sitoutumiskyky ja 6-kertainen sitoutumisaffiniteetti.

molemmilla näillä lääkkeillä on kuitenkin pienempi sitoutumiskyky kuin AFLIBERSEPTILLÄ (VEGF-Trap) in vivo. Afliberseptin dissosiaatiovakio oli 0, 66 ja ranibitsumabin 20, 6 ja bevasitsumabin 35, 1. Tämä osoittaa, että sitoutumisaffiniteetti afliberseptiin on noin 100-kertainen ranibitsumabiin ja bevasitsumabiin verrattuna (12).

muut tutkimukset osoittavat, että afliberseptillä on elinviljelmissä pitkäaikaisempia vaikutuksia kuin samoilla ranibitsumabi-ja bevasitsumabipitoisuuksilla. AFLIBERSEPTI esti VEGF: ää onnistuneesti kokonaisen 7 päivän ajan, mutta ranibitsumabilla esto oli merkittävä vain 72 tunnin ajan. Lisäksi bevasitsumabin esto kesti vain 48 tuntia. Pitkittyneen VEGF-eston osalta tutkimuksessa aflibersepti arvioitiin tehokkaimmaksi, ranibitsumabi toiseksi ja bevasitsumabi vähiten tehokkaaksi. Aflibersepti ja ranibitsumabi olivat läheisempiä kilpailijoita, koska aflibersepti oli ranibitsumabia parempi vain yhdellä testatuista pitoisuuksista (17).

vuonna 2012 diabeettisen retinopatian kliininen tutkimusverkosto teki vuoden mittaisen satunnaistetun kliinisen tutkimuksen 660 potilaalla, jossa verrattiin intravitreaalisen afliberseptin, bevasitsumabin ja ranibitsumabin vaikutuksia diabeettiseen makulan turvotukseen. Potilailla, joilla näkö oli 20 / 40 tai parempi, näöntarkkuuden keskimääräinen paraneminen oli samaa luokkaa eri lääkeaineiden välillä (ei tilastollisesti merkitsevää eroa). Potilailla, joilla näkö oli 20 / 50 tai huonompi, keskimääräinen paraneminen oli suurinta afliberseptillä (tilastollisesti merkitsevä), joka oli hieman tehokkaampi kuin ranibitsumabi, ja bevasitsumabilla (22). Afliberseptiä saaneet potilaat tarvitsivat keskimäärin vähemmän injektioita (yhden vähemmän vuodessa) kuin ranibitsumabia tai bevasitsumabia saaneet potilaat, joskaan tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Lisäksi laser fotokoagulaatio suoritettiin vähemmän kertaa silmissä, joita hoidettiin afliberseptillä, mikä viittaa siihen, että aflibersepti oli tehokkaampi Keski-subfieldin mukana olleen diabeettisen makulan turvotuksen ratkaisemisessa. Haittavaikutusten esiintyvyys oli sama kaikilla kolmella lääkkeellä; tutkimus kuitenkin vahvisti, että kaikki kolme intravitreaalipistosta olivat turvallisia ja tehokkaita.

AMD: n kumulatiivisessa tutkimuksessa analysoitiin ja arvioitiin tietoja 11 eri tutkimuksesta, joissa 8 341 potilasta käytti viittä vaikuttavaa hoitoa. Todettiin, että kaikki anti-VEGF-hoidot aiheuttivat merkittäviä näkökyvyn paranemisia lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimuksessa kävi myös ilmi, että kaksi hoitoa, joissa kirjeiden osuus oli suurin, olivat ranibitsumabi 0, 5 mg 3, 56%: lla ja aflibersepti 2 mg: lla 3, 44%: lla. Pienin prosentuaalinen lisäys oli 1, 25 mg: n bevasitsumabiannoksella 2, 14% (14).

sekä ranibitsumabi että aflibersepti ovat suhteellisen kalliita injektioita, noin 1 850 dollaria ja 1 950 dollaria annosta kohti (15 18) tutkimustulokset kuitenkin osoittavat, että afliberseptiä saavat potilaat tarvitsevat yleensä vähemmän injektioita kuin ranibitsumabia saavat potilaat, joten Afliberseptin pitkäaikaiskustannukset potilasta kohden ovat pienemmät kuin ranibitsumabin (18) lääkärit voivat saada bevasitsumabia yhdistelmähoitona silmänsisäisiin injektioihin 17-50 dollarin (17-50 dollarin) (15).

• Turbert D, Janigian RH. Lucentis. American Academy of Oftalmology. Eyemart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.
• Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.

1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
3. S. L. (2008). Terapeuttisia Anti-VEGF-vasta-aineita. Teoksessa H. B. Lowman (Toim.), Handbook of Experimental Pharmacology (Vol. 181, s.131-150). Springer Berlin Heidelberg.
4. Ferrara, N. (2004). Verisuonten endoteelin kasvutekijä: tieteen ja kliinisen kehityksen perusteet. Endocrine Reviews, 25(4), 581-611. doi: 10.1210 / er.2003-0027
5. LUCENTIS® ranibitsumabi-injektio täydelliset tiedot lääkkeen määräämisestä Yhdysvalloissa. (2015, helmikuu). Viitattu 11. Syyskuuta 2016.
6. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Bevasitsumabin, Ranibitsumabin ja Pegaptanibin vertailu In Vitro: Tehokkuutta ja mahdollisia Lisäväyliä. Tutkiva Opthalmologia & Visual Science Invest. Oftalmolia. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167 / iovs.08-2055
7. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E.,. . . Wiegand, S. J. (2012, 3. Helmikuuta). VEGF-Trap, ranibitsumabi ja bevasitsumabi sitovat ja neutralisoivat verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ja siihen liittyvät ligandit. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
8. Chong, V. (2016). Ranibitsumabi kostean AMD: n hoitoon: Yhteenveto reaalimaailman tutkimuksista. Silmä, 270-286. doi: 10.1038 / silmä.2016.202
9. Lin, R. C., & Rosenfeld, P. J. (2007). Antiangiogeneettinen hoito Neovaskulaarisessa ikään liittyvässä silmänpohjan Rappeumassa. Kansainväliset Silmätautien Klinikat, 47(1), 117-137. doi: 10.1097 / iio.0b013e31802bd873
10. Lucentis (ranibitsumabi) FDA: n Hyväksymishistoria – Drugs.com (synt. Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/lucentis.html
11. Fintak, D. R., Shah, G. K., Blinder, K. J., Regillo, C. D., Pollack, J., Heier, J. S., . . . Sharma, S. (2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
12. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
13. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Bevasitsumabin, Ranibitsumabin ja Pegaptanibin vertailu In Vitro: tehokkuus ja mahdolliset muut reitit. Tutkiva Opthalmologia & Visual Science Invest. Oftalmolia. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167 / iovs.08-2055
14. Schmid, M. K., Bachmann, L. M., Fäs, L., Kessels, A. G., Job, O. M., & Thiel, M. A. (2014). Afliberseptin, ranibitsumabin ja bevasitsumabin teho ja haittatapahtumat silmänpohjan ikärappeumassa: vaihtoanalyysi. British Journal of Ophthalmology Br J Ophthalmol, 99 (2), 141-146. doi: 10.1136 / bjophthalmol-2014-305149
15. Steinbrook, R. (2006). Näkö — Ranibitsumabin, bevasitsumabin ja silmänpohjan rappeuman Hoidon hinta. New England Journal of Medicine n Engl J Med, 355 (14), 1409-1412. doi: 10.1056/nejmp068185
16. Ellis, L. M. (2006). Bevasitsumabin vaikutusmekanismit osana metastaattisen kolorektaalisyövän hoitoa . Onkologian Seminaarit, 33. doi: 10.1053 / J. seminoncol.2006.08.002
17. Klettner, A., Recber, M., & Roider, J. (2014). Afliberseptin, ranibitsumabin ja bevasitsumabin tehon vertailu RPE/suonikalvon elinviljelyssä. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Graefe ’ s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 252(10), 1593-1598. doi: 10.1007 / s00417-014-2719-y
18. Aflibersepti näyttää lupaavalta pelinvaihtajana potilaille, joilla on ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma. (synt. Retrieved September 11, 2016, from http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-macular degeneration
19. Ziv-Aflibersept. (2016, toukokuu 04). Retrieved September 11, 2016, from http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
20. Eylea (aflibercept) FDA Approval History – Drugs.com (synt. Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/history/eylea.html
21. Avastin (bevasitsumabi) FDA Approval History – Drugs.com (synt. Haettu 11.syyskuuta 2016 https://www.drugs.com/history/avastin.html
22. Aflibersepti, bevasitsumabi tai ranibitsumabi diabeettiseen Makulaödeemaan. (2015). New England Journal of Medicine n Engl J Med, 372 (13), 1193-1203. doi: 10.1056 / nejmoa1414264
23. Alon, T., Hemo, I., Itin, A., Pe ’ er, J., Stone, J., & Keshet, E. (1995). Verisuonten endoteelikasvutekijä toimii vastamuodostuneiden verkkokalvon alusten eloonjäämistekijänä ja sillä on vaikutuksia keskosten retinopatiaan. Nature Medicine Nat Med, 1(10), 1024-1028. doi: 10.1038/nm1095-1024
24. Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A., & Charles, S. T. (1998). Verisuonten Endoteelikasvutekijä lisää Gelatinaasi A: n vapautumista ja vähentää Metalloproteinaaseja estävän kudoksen vapautumista Mikrovaskulaarisissa endoteelisoluissa Vitro. Microvaskular Research, 55(1), 29-42. doi: 10.1006 / mvre.1997.2056
25. Bethke, W. (toim.). (2012, Elokuu 09). DME: mitä tutkimukset kertovat hoidosta. Retrieved September 11, 2016, from https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
26. Nguyen, Q. D., Brown, D. M., Marcus, D. M., Boyer, D. S., & Patel, S. (2012, 11.helmikuuta). Ranibitsumabia diabeettisen Makulaedeeman hoitoon. Viitattu http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11)01242-5/pdf
27. FDA hyväksyy Lucentisin (ranibitsumabin) diabeettisen retinopatian hoitoon. (2015, 6. helmikuuta). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
28. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
29. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
30. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). Ranibitsumabia silmänpohjan turvotukseen Verkkokalvohaaran jälkeen … Haettu 11. syyskuuta 2016 levyltä http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
31. Brown, D., Campochiaro, P., & Singh, R. (2010, 9.huhtikuuta). Ranibitsumabia silmänpohjan turvotukseen Verkkokalvohaaran jälkeen … Haettu 11.syyskuuta 2016 http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
32. FDA hyväksyy Lucentisin (Ranibitsumabin injektion) silmänpohjan turvotuksen hoitoon verkkokalvon laskimotukoksen jälkeen. (2010, 23. kesäkuuta). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
33. Genentech Submittes Biologics License Application for FDA Review of Lucentis in Wet Age-Related Macular Degeneration. (2005, 30. joulukuuta). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html