Ranibizumab (Lucentis®; hergestellt in den USA von Genentech/Roche) ist ein rekombinantes humanisiertes monoklonales IgG1-Antikörperfragment, das an den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) bindet und diesen hemmt. VEGF ist ein biochemisches Signalprotein, das die Angiogenese im ganzen Körper und im Auge fördert. Durch die Bindung an VEGF-A unterbricht Ranibizumab die Interaktion von VEGF mit seinen Rezeptoren und verhindert so das nachfolgende Wachstum neuer Blutgefäße.

Übersicht

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist ein wichtiges Zytokin in der Angiogenese (3). Die VEGF-Familie besteht aus VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D und VEGF-E sowie einem plazentaren Wachstumsfaktor (PIGF). VEGF-A ist derzeit das wichtigste Ziel für die Behandlung von Netzhauterkrankungen (12). Es bindet an die extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne von zwei Tyrosinkinase-Rezeptoren: VEGFR-1 und VEGFR-2 (2,3).

VEGFR-1 induziert die Hämatopoese, zeigt jedoch eine schwache Tyrosinphosphorylierung, ein Hinweis darauf, dass die Auswirkungen von VEGF-A auf das Gefäßendothel hauptsächlich durch VEGFR-2 (3,12)

Die Wechselwirkung zwischen VEGF und VEGFR-2 führt zur Dimerisierung und Aktivierung eines internen Signalwegs, der die Transkription von Genen verändert, die an der Angiogenese und der Gefäßpermeabilität beteiligt sind. In dieser Kaskade wirkt VEGF-A2 als geschwindigkeitsbegrenzender Schritt für Angiogenese und Vaskulogenese (2,3). Es gibt auch Hinweise darauf, dass PIGF bei diesen Prozessen mit VEGF-A interagiert und eine Blockade von PIGF für einige Netzhauterkrankungen von Vorteil ist (12). Durch alternatives Spleißen hat VEGF-A 9 Isoformen: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 und VEGF206 (3,4). Alle Isoformen fungieren als Dimere, variieren jedoch in ihrer Größe und Fähigkeit, Heparin oder Neuropiline zu binden (12). Das physiologisch relevanteste Isotop ist VEGF165 (3). VEGF165 ist ein sekretiertes Heparin-bindendes homodimeres 45-kDa-Glykoprotein mit einem signifikanten Anteil an der Zelloberfläche (4).

Wenn VEGF zu Beginn der Hyperoxie injiziert wird, hilft es bei der Rettung des Netzhautgefäßsystems und der Verhinderung des apoptotischen Todes in Endothelzellen und wirkt in vivo als Überlebensfaktor (23). VEGF moduliert auch die endotheliale Metalloproteinase-Produktion, was zu seiner Fähigkeit beiträgt, den Gewebeabbau und die Invasion von Endothelzellen zu fördern (24).

Erhöhte VEGF-A-Spiegel finden sich im Glaskörper von Patienten mit feuchter altersbedingter Makuladegeneration,8 diabetischer Retinopathie, Makulaödem und neovaskulärem Glaukom (9). Darüber hinaus ist die hochregulierte Expression von VEGF mit der Tumorangiogenese und -perfusion verbunden (16) Hypoxische Zellen sind in erster Linie für die Produktion von VEGF aufgrund eines erhöhten interstitiellen Drucks verantwortlich, obwohl Hypophysenhormone, entzündliche Zytokine und andere Faktoren auch die VEGF-Produktion in Stoffwechselprozessen regulieren (9,16). Diese können zu Blutungen und Austreten von Flüssigkeit unter der Netzhaut oder RPE (retinales Pigmentepithel) führen, was zu einer Störung oder einem Verlust des Sehvermögens führt (3,9)

Wirkmechanismus

A4.6.1-Antikörper ist einer der vier Antikörper des IgG1-Isotops, der am effektivsten an VEGF121, VEGF165 und VEGF189 bindet und diese neutralisiert. Ranibizumab ist ein 48-kD-Fab-Fragment des A4.6.1-Antikörpers (1,3). Ranibizumab fehlt eine Fc-Region, so dass es Fc-Recycling zu vermeiden und macht es deutlich kleiner als die Full-Size-Antikörper. Es wird angenommen, dass die geringere Größe ein leichteres Eindringen in die Netzhaut und eine systemisch schnellere Clearance erleichtert; Dies kann jedoch auch die Clearance aus dem Glaskörper beschleunigen (3,7). Ranibizumab bindet an die Rezeptor-Bindungsstelle auf VEGF-A, die die Bindung von VEGF-Molekülen an ihre Rezeptoren auf der Oberfläche von Endothelzellen hemmt.3,6 Ranibizumab blockiert alle Isoformen von VEGF-A (6). Jedes Molekül Ranibizumab hat nur eine Bindungsstelle für VEGF, was bedeutet, dass zwei Moleküle Ranibizumab notwendig sind, um ein VEGF-Dimer zu binden (7).

Indikationen

Die intravitreale Ranibizumab-Injektion (LUCENTIS®; Genentech, Inc) wurde erstmals 2006 von der FDA für die feuchte altersbedingte Makuladegeneration zugelassen. Seitdem ist es zur Behandlung von Makulaödemen nach Netzhautvenenverschluss und diabetischem Makulaödem zugelassen. Zuletzt wurde es 2015 für Patienten mit diabetischer Retinopathie zugelassen (10).

Dosierung

Die zugelassene Dosis der intravitrealen Ranibizumab-Injektion beträgt entweder 0,3 oder 0,5 mg in 0,05 ml. Dosierungsempfehlungen variieren je nach Indikation.

Neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (AMD): Die empfohlene Dosis für Ranibizumab beträgt 0, 5 mg (0, 05 ml), die einmal monatlich durch eine intravitreale Injektion verabreicht wird.

Makulaödem nach Netzhautvenenverschluss: Die empfohlene Dosis für Ranibizumab beträgt 0, 5 mg (0, 05 ml), die einmal monatlich durch eine intravitreale Injektion verabreicht wird.

Diabetisches Makulaödem (DME): Die empfohlene Dosis für Ranibizumab beträgt 0, 3 mg (0, 05 ml), die einmal monatlich durch eine intravitreale Injektion verabreicht wird.

Diabetische Retinopathie (DR) mit oder ohne DME: Die empfohlene Dosis für Ranibizumab beträgt 0.3 mg (0,05 ml) einmal monatlich durch intravitreale Injektion verabreicht.

Myopische choroidale Neovaskularisation (mCNV): Die empfohlene Dosis für Ranibizumab beträgt 0, 5 mg (0, 05 ml), die einmal im Monat (28 Tage) durch eine intravitreale Injektion für bis zu 3 Monate verabreicht wird. Eine erneute Behandlung kann je nach Ansprechen auf die Behandlung erforderlich sein.Die tatsächlichen Behandlungsprotokolle variieren, können jedoch strenge monatliche Verabreichungen (fester Zeitplan), „nach Bedarf“ (bildgebende und symptomgesteuerte) Behandlung (pro re nata oder PRN) oder variable vorgeschriebene Injektionsintervalle einschließen, einschließlich Behandlung und verlängern Regime. Diese Veränderungen sind abhängig von Krankheit, Patient und Arzt.

Zubereitung und Anwendung

Ranibizumab wird als konservierungsmittelfreie, farblose bis hellgelbe, sterile Lösung in einer Durchstechflasche aus Einwegglas geliefert. Die Durchstechflasche ist in zwei Formen erhältlich: 0,5-mg-Durchstechflasche (liefert 0,05 ml 10 mg / ml Ranibizumab) und 0,3-mg-Durchstechflasche (liefert 0,05 ml 6 mg /ml Ranibizumab).

Vor der Injektion sollte das Auge aseptisch mit Betadin gereinigt werden. Der Inhalt einer Durchstechflasche mit Ranibizumab sollte mit einer 19-Gauge-Filternadel entnommen werden. Eine sterile kleine Gauge x ½ Zoll-Nadel sollte die Filternadel für die Injektion ersetzen. Nach topischer oder örtlicher Betäubung des Patienten kann die Injektion unter kontrollierten aseptischen Bedingungen verabreicht werden. Für jedes Auge sollte eine neue Durchstechflasche verwendet werden. Die Patienten sollten auf Endophthalmitis überwacht werden (5).

Klinische Studien

Diabetisches Makulaödem (DME)

RISE and RIDE waren zwei parallele, multizentrische, doppelt maskierte, scheininjektionskontrollierte und methodisch identische Phase-III-Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von 0, 3 mg und 0 mg bewerteten.5-mg-Dosen intravitrealer Ranibizumab-Injektionen bei Patienten mit diabetischem Makulaödem. In den beiden Studien wurden 759 Patienten für monatliche Injektionen von intravitrealem Ranibizumab oder Scheininjektionen randomisiert. Der primäre Endpunkt nach 24 Monaten war der Anteil der Patienten, deren Sehvermögen sich gegenüber dem Ausgangswert verbesserte (15+ ETDRS-Buchstaben). Es war offensichtlich, dass Patienten, die intravitreales Ranibizumab erhielten, im Vergleich zum Ausgangswert eine signifikante Verbesserung des Sehvermögens aufwiesen. Darüber hinaus benötigten diese Patienten viel weniger Makulalaserverfahren als Ergänzung zum Behandlungsregime. Tabelle 1 fasst die Wirksamkeitsergebnisse von RISE and RIDE (26) zusammen.

Unerwünschte Ereignisse: Über 24 Monate hinweg umfassten die häufigsten unerwünschten Ereignisse Bindehautblutungen, erhöhten Augeninnendruck, Floater und Augenschmerzen, wie von einer intravitrealen Injektion erwartet. In seltenen Fällen litten die Patienten unter schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Endophthalmitis (4 Patienten) und Netzhautablösungen (3 Scheinpatienten). Andere, weniger häufige schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren Katarakt, intraokulare Entzündung, Glaukom und Glaskörperblutung. Die Rate der nicht tödlichen Myokardinfarkte, Todesfälle durch vaskuläre oder unbekannte Ursachen und nicht tödlichen zerebrovaskulären Ereignisse betrug 4,9% bis 5,5% für Schein-Patienten und 2,4% bis 8,8% für Ranibizumab-Patienten, was statistisch nicht signifikant war im Vergleich zu Schein (25-27).

Diabetische Retinopathie bei Patienten mit oder ohne DME

Mehrere Jahre nach den RISE- und RIDE-Studien genehmigte die FDA Ranibizumab zur Behandlung der diabetischen Retinopathie in Gegenwart von DME. In diesen Studien gab es eine bemerkenswerte Verbesserung der Schweregrade der diabetischen Retinopathie bei Patienten mit diabetischer Retinopathie nach zwei Jahren im Vergleich zu denen, die keine Behandlung erhielten (27). Später gab die FDA die Zulassung für die Behandlung von DR ohne DME.

Altersbedingte Makuladegeneration (neovaskulär mit CNV/choroidaler Neovaskularisation)

ANCHOR und MARINA waren zweijährige, multizentrische Doppelblindstudien, in denen die Wirksamkeit von 0, 3 mg und 0, 5 mg Dosen von intravitrealem Ranibizumab zur Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration untersucht wurde. Insgesamt wurden 1139 Patienten für monatliche Injektionen von intravitrealem Ranibizumab oder Scheininjektionen randomisiert. Der primäre Endpunkt nach 12 Monaten war der Anteil der Patienten, die das Sehvermögen (definiert als Verlust von weniger als 15 ETDRS-Buchstaben) gegenüber dem Ausgangswert beibehielten.

Im Laufe von zwei Jahren überwachte MARINA 716 Patienten (mit minimal-klassischem oder okkultem CNV), die 24 monatliche intravitreale Injektionen erhielten, und stellte signifikante Verbesserungen der Sehschärfe und eine erfolgreiche Prävention von Sehverlust mit wenigen Nebenwirkungen fest (28).

ANCHOR (für überwiegend klassisches CNV) verglich Ranibizumab mit der Verteporfin-Therapie, wobei die mittlere Sehschärfe und die von der choroidalen Neovaskularisation eingenommene Fläche als Vergleichspunkte verwendet wurden. Die Studie ergab, dass die Ranibizumab-Therapie die CNV-Fläche verringerte, während die Verteporfin-Therapie zu einem mittleren Anstieg führte, was die Überlegenheit von Ranibizumab gegenüber Verteporfin bei der Behandlung der klassischen neovaskulären AMD belegt (29). Tabelle 2 fasst die Wirksamkeitsergebnisse von ANCHOR und MARINA zusammen.

Unerwünschte Ereignisse: In den mit Ranibizumab behandelten Armen waren die häufigsten Nebenwirkungen, wie zu erwarten, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, erhöhter Augeninnendruck und Glaskörperschwimmer. Bei weniger als einem Prozent der Patienten wurden schwerwiegende Augenereignisse wie Endophthalmitis und intraokulare Entzündungen beobachtet. Sowohl in der MARINA- als auch in der ANCHOR-Studie traten zerebrovaskuläre Ereignisse und Myokardinfarkte in allen drei Gruppen auf, wobei die kombinierte Rate solcher Ereignisse in der 0,5 mg Ranibizumab-Gruppe etwas höher war (33).

Netzhautvenenverschluss

BRAVO und CRUISE waren zwei multizentrische, randomisierte, scheinkontrollierte, doppelt maskierte klinische Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von 0, 3 mg und 0mg bewertet wurden.5-mg-Dosen von intravitrealem Ranibizumab bei Patienten mit Makulaödem nach Netzhautvenenverschluss. In den beiden Studien wurden 789 Patienten für monatliche Injektionen von intravitrealem Ranibizumab oder Scheininjektionen randomisiert. Der primäre Endpunkt nach 6 Monaten war die mittlere Veränderung der Sehschärfe und des Scores gegenüber dem Ausgangswert. Andere Parameter der Sehfunktion und der zentralen Fovealdicke wurden ebenfalls gemessen. In beiden Studien benötigten Patienten, die mit Ranibizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten in der Scheingruppe weniger Rettungsgitterlaser. BRAVO konzentrierte sich auf Makulaödeme nach Branch Retinal vein Occlusion (BRVO), während CRUISE sich auf Central Retinal Vein Occlusion (CRVO) konzentrierte. Beide Studien stellten jedoch eine schnelle, wirksame Behandlung von Makulaödemen mit geringen Raten unerwünschter Ereignisse fest (30,31) Tabelle 3 fasst die Wirksamkeitsergebnisse von BRAVO und CRUISE zusammen.

Unerwünschte Ereignisse: Die häufigsten unerwünschten Ereignisse am Auge in beiden Studien waren Bindehautblutungen (48%) und Augenschmerzen (17%). Schwerwiegende nicht-okuläre unerwünschte Ereignisse bei BRAVO umfassten ein arterielles thromboembolisches Ereignis in der Scheingruppe und zwei in der Ranibizumab-0,5-Dosisgruppe. Darüber hinaus gab es einen Myokardinfarkt und einen zerebrovaskulären Unfall, der zum Tod führte. In der Praxis waren solche Ereignisse ungewöhnlich und beschränkten sich auf einen Fall von Myokardinfarkt oder akutem Koronarsyndrom in jeder Gruppe (32).

Myopische choroidale Neovaskularisation (mCNV)

Die RADIANCE-Studie zeigte, dass Ranibizumab im Vergleich zur photodynamischen Therapie bei mCNV bis zu 3 Monaten eine bessere Sehschärfe lieferte .

Sicherheit und Vorsichtsmaßnahmen

Für die Anwendung von Ranibizumab und anderen intraokularen Arzneimitteln wurden mehrere wichtige Warnhinweise angegeben. Endophthalmitis und Netzhautablösungen können in seltenen Fällen nach jeder intravitrealen Injektion auftreten, einschließlich der intravitrealen Ranibizumab-Injektion. Im Durchschnitt entwickelten etwa 0,02% der Patienten, die Ranibizumab einnahmen, eine infektiöse Endophthalmitis (11). Die Patienten müssen sich nach der Injektion 24 Stunden nach der Injektion selbst auf Anzeichen einer Infektion wie diffuse Rötung, vermindertes Sehvermögen oder sich verschlechternde Schmerzen überwachen. Die klinischen Ranibizumab-Studien berichten über ein geringes Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse nach der Anwendung von VEGF-Inhibitoren, einschließlich intravitrealer Ranibizumab-Injektion.

Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (>10%) gehörten Bindehautblutungen, Glaskörperschwimmer, Katarakt, Glaskörperablösung, erhöhter Augeninnendruck und Augenschmerzen (5). Diese treten gelegentlich bei jeder intravitrealen Injektion auf. Weitere Nebenwirkungen waren Fremdkörpergefühl, Augenreizung, vermehrter Tränenfluss, Nasopharyngitis, Anämie, Übelkeit, Husten und Verstopfung.

Überlegungen und Vergleiche

In der Augenheilkunde sind intravitreales Ranibizumab, Bevacizumab und Aflibercept die am häufigsten verwendeten Anti-VEGF-Behandlungen für Netzhauterkrankungen.

Wie oben erwähnt, ist Ranibizumab ein 48-kD-Antigen-bindendes Antikörperfragment, das an VEGF (3,6) bindet. In ähnlicher Weise bindet Bevacizumab an die Rezeptorbindungsstellen von VEGF-A-Molekülen. Bevacizumab ist jedoch ein viel größeres Molekül, da es der gesamte rekombinante, humanisierte Antikörper ist. Bevacizumab hat 2 Antigenbindungsdomänen, wobei Ranibizumab nur eine (12) kann.

Aflibercept ist ein löslicher Lockrezeptor, der Ig-Domänen von VEGFR-1 und VEGFR-2 mit der Fc-Region von IgG1 verschmilzt. Es funktioniert durch Bindung an VEGF mit einer höheren Affinität als seine natürlichen Rezeptoren. Zusammen mit allen Isoformen von VEGF-A bindet Aflibercept einzigartig auch an VEGF-B und PIGF (12).

Vergleich von Anti-VEGF-Wirkstoffen

Sowohl Ranibizumab als auch Aflibercept wurden von der FDA zur Behandlung von diabetischer Retinopathie, diabetischem Makulaödem, feuchter AMD und Makulaödem bei Ast- und Zentralvenenverschlüssen zugelassen (10,20). Während Bevacizumab nicht von der FDA für ophthalmologische Anwendungen zugelassen ist, wird es off-label zur Behandlung von diabetischer Retinopathie bei DME, diabetischem Makulaödem und feuchter AMD, Makulaödem bei Ast- und Zentralvenenverschlüssen sowie verschiedenen anderen vaskulären Augenproblemen eingesetzt. Von diesen Dreien ist Bevacizumab derzeit die am häufigsten verwendete Behandlung in den USA.

Die Anwendung von Ranibizumab ist weitgehend auf Netzhauterkrankungen beschränkt, aber Aflibercept und Bevacizumab haben vielseitigere Anwendungen in der Medizin. Ziv-Aflibercept ist eine Form von Aflibercept, die für die intravenöse Infusion modifiziert wurde. In Verbindung mit 5-Fluorouracil, Leucovorin und Irinotecan (FOLFIRI) wird es zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs (mCRC) eingesetzt, der gegen Standardbehandlungsregime resistent geworden war (19).

Bevacizumab wurde von der FDA für Darmkrebs zugelassen, wird aber in der Augenheilkunde off-label eingesetzt. Es wurde festgestellt, dass es die Ansprechraten mit Chemotherapie bei einer Vielzahl von Tumortypen erhöht, die in Phase-III-Studien untersucht wurden (16). Seit seiner ersten Zulassung zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs im Jahr 2004 hat Bevacizumab neben der Chemotherapie Einfluss auf die Behandlung verschiedener Krebsarten gehabt, darunter Lungenkrebs, HER2-negativer Brustkrebs, Hirntumor, Nierenkrebs, metastasierter Gebärmutterhalskrebs und Eierstockkrebs (15,21).

Ranibizumab und Bevacizumab haben in ihren klinischen Dosen eine nahezu identische Wirkung auf VEGF. Beide Wirkstoffe binden bis zu 16 Stunden nach der Anwendung in vitro signifikant an VEGF.13 Obwohl Ranibizumab und Bevacizumab beide VEGF hochwirksam neutralisieren, weist Ranibizumab bei starker Verdünnung eine 17-fach höhere Bindungskapazität und eine 6-fach höhere Bindungsaffinität auf (6,13).

Beide Medikamente haben jedoch geringere Bindungskapazitäten im Vergleich zu Aflibercept (VEGF-Falle) in vivo. Die Dissoziationskonstante von Aflibercept wurde bei 0,66 gemessen, Ranibizumab und Bevacizumab folgten bei 20,6 bzw. 35,1. Dies deutet darauf hin, dass die Bindungsaffinität für Aflibercept etwa 100-fach höher ist als die von Ranibizumab und Bevacizumab (12).

Andere Studien weisen darauf hin, dass Aflibercept in Organkulturen mehr Langzeitwirkungen hat als die gleichen Konzentrationen von Ranibizumab und Bevacizumab. Aflibercept hemmte erfolgreich VEGF für einen gesamten Zeitraum von 7 Tagen, aber Ranibizumab zeigte nur eine signifikante Hemmung für 72 Stunden. Darüber hinaus zeigte Bevacizumab nur 48 Stunden lang eine Hemmung. In Bezug auf die verlängerte VEGF-Hemmung stufte die Studie Aflibercept als das wirksamste ein, gefolgt von Ranibizumab und Bevacizumab als das am wenigsten wirksame. Aflibercept und Ranibizumab waren engere Konkurrenten, da Aflibercept Ranibizumab nur in einer der getesteten Konzentrationen überlegen war (17).

Im Jahr 2012 führte das Diabetic Retinopathy Clinical Research Network eine einjährige randomisierte klinische Studie mit 660 Patienten durch, um die Auswirkungen von intravitrealem Aflibercept, Bevacizumab und Ranibizumab auf das diabetische Makulaödem zu vergleichen. Bei Patienten mit einer Sehkraft von 20/40 oder besser war die mittlere Verbesserung der Sehschärfe zwischen den Wirkstoffen ähnlich (kein statistisch signifikanter Unterschied). Bei Patienten mit einer Sehkraft von 20/50 oder schlechter war die mittlere Verbesserung am höchsten bei Aflibercept (statistisch signifikant), das etwas wirksamer war als Ranibizumab, und Bevacizumab (22). Im Durchschnitt benötigten Patienten, die Aflibercept erhielten, weniger Injektionen (eine weniger pro Jahr) als Patienten, die Ranibizumab oder Bevacizumab erhielten, obwohl dies statistisch nicht signifikant war. Darüber hinaus wurde die Laser-Photokoagulation bei Augen, die mit Aflibercept behandelt wurden, seltener durchgeführt, was darauf hindeutet, dass Aflibercept bei der Auflösung von diabetischen Makulaödemen mit zentralem Subfeld wirksamer war. Die Rate der Nebenwirkungen war bei allen drei Arzneimitteln ähnlich; Die Studie bestätigte jedoch, dass alle drei intravitrealen Injektionen sicher und wirksam waren.

In einer kumulativen AMD-Studie wurden Daten aus 11 verschiedenen Studien mit 8.341 Patienten mit fünf aktiven Behandlungen analysiert und bewertet. Es wurde festgestellt, dass alle Anti-VEGF-Behandlungen im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des Sehvermögens führten. Die Studie ergab auch, dass die beiden Behandlungen mit dem höchsten Prozentsatz an Gewichtszunahme Ranibizumab 0, 5 mg bei 3, 56% und Aflibercept 2 mg bei 3, 44% waren. Der niedrigste prozentuale Gewinn wurde Bevacizumab 1,25 mg mit 2,14% zugeschrieben (14).

Sowohl Ranibizumab als auch Aflibercept sind relativ teure Injektionen mit ungefähr 1.850 USD bzw. 1.950 USD pro Dosis (15,18) Die Studienergebnisse zeigen jedoch, dass Patienten, die Aflibercept erhalten, tendenziell weniger Injektionen benötigen als Patienten, die Ranibizumab erhalten, und daher hat Aflibercept niedrigere langfristige Kosten pro Patient als Ranibizumab (18) Ärzte können zusammengesetztes Bevacizumab für intraokulare Injektionen zu einem Preis zwischen 17 und $50 (15).

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