Laura Reese Witherspoon syntyi 22.maaliskuuta 1976 Southern Baptist Hospitalissa (nykyään Memorial Medical Center) New Orleansissa, Louisianassa. Hän on toinen lapsi Mary Elizabeth ”Betty” (Reese) ja tohtori John Draper Witherspoon, Sr. hänen isänsä oli sotilaallinen kirurgi erikoistunut Korva, nenä ja kurkku. Hänen äitinsä oli sairaanhoitaja, josta tuli myöhemmin Lastensairaanhoidon tohtori. Reese vietti elämänsä neljä ensimmäistä vuotta Saksan Wiesbadenissa, jossa hänen isänsä palveli everstiluutnanttina Yhdysvaltain armeijan reservissä. Pian tämän jälkeen John muutti perheineen takaisin Yhdysvaltoihin ja asettui Nashvilleen, Tennesseehen.

hänen läpimurtoroolinsa tuli elle Woodsina komediassa Legally Blonde (2001). Elokuva oli valtava lipputulojen hitti ja vakiinnutti Reesen yhdeksi Hollywoodin parhaista naisarvostelijoista. Seuraavana vuonna, hän teki jatko-osuma Sweet Home Alabama (2002), joka meni brutto yli $100 miljoonaa dollaria lipputulot. Tässä 2006, hän vei kotiin parhaan naispääosan Oscar roolistaan June Carter Cash Johnny Cashbioop, Walk the Line (2005).

valkokankaan ulkopuolella hän oli naimisissa Ryan Phillippen kanssa vuosina 1999-2007. He tapasivat hänen 21-vuotissyntymäpäiväjuhlillaan ja tekivät sen jälkeen yhteistyötä elokuvassa Cruel Intentions (1999). Heillä on kaksi lasta: tytär Ava Elizabeth (s.9. syyskuuta 1999) ja poika diakoni (s. 23. lokakuuta 2003). Maaliskuussa 2011 Reese meni uusiin naimisiin kykyjenetsijä Jim Tothin kanssa. Hän synnytti toisen pojan, Tennessee (s.27 syyskuuta 2012).