Abstract

Aspirin was introduced into clinical practice more than 100 years ago. Tämä ainutlaatuinen lääke kuuluu perheeseen yhdisteitä kutsutaan salisylaatit, joista yksinkertaisin on salisyylihappo, tärkein metaboliitti aspiriinia. Salisyylihappo on vastuussa aspiriinin tulehdusta ehkäisevästä vaikutuksesta, ja se voi aiheuttaa aspiriinia käyttävillä havaittu kolorektaalisyövän riskin pienenemistä. Salisyylihappoa ja muita salisylaatteja esiintyy kuitenkin luonnostaan hedelmissä ja kasveissa, kun taas runsaasti niitä sisältävän ruokavalion uskotaan vähentävän paksusuolen syövän riskiä. Seerumin salisyylihappopitoisuudet ovat kasvissyöjillä suuremmat kuin ei‐kasvissyöjillä, ja kasvissyöjillä ja pieniä annoksia aspiriinia käyttävillä pitoisuudet ovat päällekkäisiä. Ehdotamme, että aspiriinin syöpää ehkäisevä vaikutus johtuu sen päämetaboliitista, salisyylihaposta, ja että ruokavalion salisylaateilla voi olla sama vaikutus. On myös mahdollista, että luonnolliset salisylaatit edistävät muita terveellisen ruokavalion tunnustettuja etuja.

aspiriinilla (asetyylisalisyylihapolla) on ainutlaatuinen paikka lääketieteessä. Sen jälkeen, kun se otettiin kliiniseen käyttöön vuonna 1899, olemme tutustuneet tähän lääkkeeseen ja sen moniin yllättäviin vaikutuksiin, mukaan lukien sydän‐ja verisuonitautien ja mahdollisesti paksusuolen syövän riski, sekä sen analgeettisiin, anti‐inflammatorisiin ja anti-trombosyyttisiin vaikutuksiin. Aspiriinin uskotaan vähentävän paksusuolen syövän riskiä ehkä jopa 40 prosenttia, ominaisuus, joka on yhteinen muiden steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) kanssa.1,2 näyttöä tästä vaikutuksesta tulee useista epidemiologisista tutkimuksista, joista useimmat ovat havainneet,että aspiriini vähentää paksusuolen adenoma3‐ja karsinooman riskiä, 4, sekä eläinmalleista, joissa aspiriini estää kemiallisen aiheuttaman paksusuolen karsinogeneesin.5,6 aspiriini kuuluu salisylaattiyhdisteisiin, joista yksinkertaisin on salisyylihappo. Salisyylihappo on aspiriinin päämetaboliitti, asetyylisalisyylihapon, jonka puoliintumisaika on <30 min.7 monilla salisylaateilla on samat ominaisuudet kuin aspiriinilla, vaikka sen verihiutaleiden vastainen vaikutus on spesifinen. Kasviuutteet, kuten paju‐ja mesiangervo (jotka sisältävät erilaisia salisyylihapoksi metaboloituvia yhdisteitä) sekä synteettisesti valmistettu salisyylihappo, ennalta päivätty aspiriini tulehdustilojen hoidossa. Esiintyminen ”luonnollinen” salisylaatit, kuten salisyylihappo läsnä mansikoita ja muita hedelmiä, keskusteltiin Lancet 1903,8 ja kysymys siitä, onko ”luonnollinen” salisylaatit olivat parempia synteettisiä salisylaatteja oli aiheena Jama Pääkirjoitus 19139 (paremmuus ei voitu osoittaa).

nykypäivän terveellisen ruokavalion mantra, ”viisi annosta hedelmiä ja vihanneksia päivässä”, voi hyvinkin olla hyvä neuvo, mutta muuten kuin epämääräisin yleisilmauksin emme pysty selittämään sen perustaa. Ravitsemuksellisessa tutkimuksessa on jo tutkittu ja arvioidaan edelleen erilaisia kasvien ainesosia. Terveyden parantamisesta vastuussa olevia ainesosia ei kuitenkaan ole vielä löydetty. Yksi yhdiste, jota meidän mielestämme pitäisi tarkastella tarkemmin, on salisyylihappo, yhdiste, jolla on keskeinen rooli paikallisen ja systeemisen taudinkestävyyden kehittämisessä kasveissa esiintyvää taudinaiheuttajainfektiota vastaan.10 salisyylihappoa on hedelmissä ja vihanneksissa, ja yrtit ja mausteet ovat erityisen runsas lähde.11,12

Janssen ym.13 ovat tulleet siihen tulokseen, että normaali ruokavalio tarjoaa vain 0-6 mg salisylaatteja päivässä, eikä mitattavissa olevaa aspiriinia.12 salisylaattien arvioitu saanti ravinnosta perustui virtsakokeisiin 17 vapaaehtoisella, jotka söivät monipuolista ruokavaliota, ja arveltiin, että saanti oli todennäköisesti liian vähäistä vaikuttaakseen tautiriskiin. Virtsan salisylaattipitoisuudet antavat kuitenkin vain vähän tietoa veren tai kudoksen pitoisuuksista, koska salisyylihappo metaboloituu laajalti, ja sen erittymiseen munuaisten kautta vaikuttavat muun muassa virtsan pH ja virtaus sekä muiden orgaanisten happojen esiintyminen.7 tutkimuksessa, johon osallistui 10 koehenkilöä, joille annettiin 40, 5 mg aspiriinia, plasman salisyylihappopitoisuuden keskimääräinen huippupitoisuus oli 11, 8 µmol/l ja SD 8, 18 µmol/l, mikä viittaa suureen yksilöiden väliseen vaihteluun salisyylihappopitoisuuksissa saman asetyylisalisyyliannoksen jälkeen.14 lisäksi yhdessäkään tutkimuksessa ei ole selvitetty, onko muutaman milligramman ruokavaliosalisylaatin saannilla terveyshyötyjä vai ei. Paterson ym.15 tunnistettu salisyylihappo ja kaksi muuta salisylaattia normaaleina ainesosina seerumin henkilöillä, jotka eivät käytä salisylaattia huumeita. Salisylaatteja havaittiin kaikissa analysoiduissa seeruminäytteissä. Sama ryhmä osoitti edelleen, että kasvissyöjillä oli korkeammat salisyylihappopitoisuudet seerumissa kuin ei‐kasvissyöjillä ja että kasvissyöjien ja aspiriinia (75 mg päivässä) nauttivien seerumipitoisuudet olivat päällekkäisiä.16

me oletamme, että ruokavalion salisylaateilla on hyödyllisiä ominaisuuksia, koska ne vaikuttavat ”tulehdukselliseen prosessiin”, käsite, joka selittäisi, miksi sekä aspiriini että runsaasti hedelmiä ja vihanneksia sisältävä ruokavalio auttavat ehkäisemään paksusuolen syöpää (Kuva 1) ja todennäköisesti muita tulehdussairauksia. Tulehdusprosessit osallistuvat karsinogeneesiin ja syövän kasvuun.17 useimmissa ihmisen kolorektaalisyövissä esiintyy korkeita syklo‐oksigenaasi‐2: n (COX-2) pitoisuuksia, jotka katalysoivat arakidonihapon muuntumista prostaglandiineiksi ja edistävät tulehdusreaktiota.18 on olemassa kaksi isoentsyymiä COX; COX-1 on konstitutiivisesti ilmaistu verihiutaleissa ja muissa kudoksissa, ja COX‐2 on entsyymi, joka indusoituu eri kasvutekijöistä, interleukiineista ja lipopolysakkarideista tulehduksessa, mutta joka voi olla myös läsnä konstitutiivisesti joissakin kudoksissa.COX-2: n ilmentyminen eläinmalleissa liittyy kasvaimen etenemiseen.20 aspiriinin ja muiden tulehduskipulääkkeiden uskotaan vähentävän kolorektaalisyövän riskiä ainakin osittain estämällä COX-2: n toimintaa.

asetyylisalisyylihapon anti‐inflammatorinen vaikutus johtuu sen päämetaboliitista salisyylihaposta, 22 mutta salisyylihappo on inaktiivinen COX: ää vastaan joko rikkinäisissä soluissa tai puhdistetuissa entsyymivalmisteissa.Sen havaittiin kuitenkin olevan molempien COX-isoentsyymien heikko estäjä ehjissä soluissa. Miten salisyylihappo sitten käyttää anti-inflammatorinen vaikutus? Salisyylihappo näyttää estävän COX‐2-geenin, 24, 25, transkriptiota, jota esiintyy pitoisuuksina, joita on pienillä aspiriiniannoksilla. Salisyylihappopitoisuus, joka esti COX‐2-transkriptiota 50%: lla, oli arviolta 5000 nmol/l, vaikka niinkin pienillä pitoisuuksilla kuin 100 nmol/l näytti olevan jonkin verran vaikutusta.25 salisyylihapon mediaanipitoisuus seerumissa sellaisten kasvissyöjien ryhmässä, jotka eivät käyttäneet salisylaattilääkkeitä, oli 107 nmol/l, ja suurin pitoisuus oli 2468 nmol/l.16 ehdotamme, että salisyylihapon seerumipitoisuudet, jotka johtuvat ainakin osittain ravintokasvilähteistä, ovat riittävän korkeat joissakin tapauksissa COX‐2-geenin transkription vähentämiseksi. Tämä ruokavalion salisylaattien ehdotettu vaikutus ei sulje pois sitä mahdollisuutta, että hedelmien ja vihannesten muilla aineosilla on samanlaisia ominaisuuksia tai että salisylaateilla on vaikutuksia sen lisäksi, että ne estävät COX‐2: ta, koska on näyttöä siitä, että tulehduskipulääkkeillä voi olla COX‐riippumattomien mekanismien kautta kemopreventiivinen vaikutus.21

patogeenihyökkäyksen kohteeksi joutuneissa kasveissa salisyylihappo edistää infektion estämistä, solukuoleman aktivoitumista ja paikallisen ja systeemisen tautiresistenssin syntymistä.Salisyylihappo saavuttaa nämä vaikutukset lisäämällä puolustusgeeniekspressiota, voimistamalla solukuolemaa ja muuttamalla eri entsyymien ekspressiota tai toimintaa. Monet näistä toimista esiintyy kasveissa salisyylihappopitoisuuksilla, jotka ovat verrattavissa potilailla, jotka käyttävät pieniä annoksia aspiriinia. On mahdollista, että salisyylihappo moduloi eräitä kasveille ja eläimille yhteisiä geenejä, jotka säätelevät muinaisia säilyneitä proteiineja (tai niiden alueita).27 yksi suurimmista ongelmista salisylaattitutkimuksessa on kuitenkin se, että salisyylihappo vaikuttaa moniin eri biologisiin järjestelmiin, kun se on läsnä mmol/l—pitoisuuksina, jotka ovat paljon suurempia kuin tavallisesti pienillä aspiriiniannoksilla.28 tällaiset pitoisuudet eivät välttämättä paranna käsitystämme aspiriinin ja salisyylihapon vaikutuksista.

laajemmassa yhteydessä ruokavalion salisylaateista, kuten aspiriinista, voi olla hyötyä suhteessa muihin ”tulehduksellisiin” patologioihin, joissa COX‐2-geeni indusoituu. COX – 2-geenin induktio esiintyy joissakin ruokatorven ja mahalaukun syövissä,29,30 sekä monosyyteissä, makrofageissa ja fibroblasteissa,31 solussa, jotka ovat mukana ateroskleroosissa, joka on nyt tunnustettu krooniseksi tulehdussairaudeksi.32 aspiriinin oletetut anti‐inflammatoriset vaikutukset näissä olosuhteissa ovat kuitenkin vähemmän vakiintuneita. On itse asiassa mahdollista, että COX‐2: n estolla saattaa olla haitallisia vaikutuksia kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa.31

kaikkiin hypoteeseihin, joiden tarkoituksena on selittää, miten jokin ruokavaliomme osa auttaa vähentämään paksusuolen syövän riskiä, on sisällyttävä sen rajoitusten ja vahvuuksien tunnustaminen. Seerumin salisyylihapon pitoisuudet aspiriinin antamisen jälkeen ovat korkeammat kuin ihmisillä, jotka eivät käytä salisylaattilääkkeitä. Tämä viittaa siihen, että vaikka aspiriinin kemopreventiivinen vaikutus riippuu pääasiassa salisyylihapon muodostumisesta, ruokavalion salisylaatit voivat vähentää paksusuolen syövän riskiä paljon vähemmän kuin aspiriini. Kukaan ei vielä tiedä, mikä annos aspiriinia (tai salisyylihappoa) tarvitaan tuottamaan syövän kemoprevention.81 mg: n aspiriinin havaittiin vähentävän paksusuolen prostaglandiinipitoisuuksia tai muodostumista kahdessa tutkimuksessa14,34, mutta ei toisessa.35 näissä ja toisessa tutkimuksessa 36 lähtötason kudoksen prostaglandiini E2-pitoisuuksien tutkiminen ennen aspiriinin antamista paljastaa suurta vaihtelua.14,34‐36 osa kudosten prostaglandiinipitoisuuksien vaihtelusta voi johtua endogeenisten salisyylihappopitoisuuksien vaihtelusta, ja ns.lähtötilanne saattaa heijastaa salisyylihappopitoisuutta ja muita vaikutuksia. On ollut yksi satunnaistettu tutkimus aspiriinia (American Physicians Study), joka raportoi mitään eroa paksusuolen syövän esiintyvyys välillä aspiriini (325 mg vaihtoehtoisina päivinä) ja plasebo.37 tämä tutkimus oli kuitenkin suunniteltu ensisijaisesti tutkimaan aspiriinin vaikutusta sydän‐ja verisuonitauteihin, ja siihen sisältyi vain 5 vuoden yhtäjaksoinen käyttö ja 12 vuoden seuranta.21

uskomme, että hypoteesiamme voidaan testata sen paikkansapitävyyden osoittamiseksi. Seerumin matalien salisyylihappopitoisuuksien pitäisi lisätä paksusuolen adenoomien ja adenokarsinoomien kehittymisen riskiä. Pienten salisyylihappoannosten antamista on tutkittava sen selvittämiseksi, vaikuttaako tämä yhdiste COX‐2‐geenin transkriptioon tai muuhun tulehdusta ehkäisevään vaikutukseen. Salisylaattien seerumi-tai virtsamittaukset olisi tällaisissa tutkimuksissa parempi suorittaa kuin ravinnon kautta tapahtuva saanti, koska salisyylihapon metaboliassa ja erittymisessä on merkittävää vaihtelua yksilöiden välillä. Ravintokasvien salisylaattipitoisuudessa voi lisäksi olla vaihtelua, joka johtuu osittain niiden erilaisesta altistumisesta taudinaiheuttajien hyökkäykselle. Ruokavalion arviointiin on sisällytettävä myös erilaisten kasviruokien, kuten mausteiden ja yrttien, tutkiminen.

perushypoteesimme on, että aspiriinin kemopreventiivinen vaikutus johtuu pääasiassa sen päämetaboliitista, salisyylihaposta ja ruokavalion salisylaateista, joilla voi olla sama vaikutus (kuva 1). On myös hyvin mahdollista, että luonnolliset salisylaatit edistävät muita terveellisen ruokavalion tunnustettuja etuja.

Kiitämme professori J. Littleä ja tohtori M. Murphya, M. McMahonia ja F. Toolisia heidän kommenteistaan, Herra C. Murrayta hänen avustaan hahmon kanssa ja rouva v. Reidiä paperin kirjoittamisesta.