Abstract

aspirine werd meer dan 100 jaar geleden in de klinische praktijk geïntroduceerd. Dit unieke geneesmiddel behoort tot een familie van verbindingen genaamd de salicylaten, de eenvoudigste daarvan is salicylzuur, de belangrijkste metaboliet van aspirine. Salicylzuur is verantwoordelijk voor de ontstekingsremmende werking van aspirine, en kan het verminderde risico op colorectale kanker veroorzaken waargenomen bij degenen die aspirine nemen. Maar salicylzuur en andere salicylaten komen van nature voor in fruit en planten, terwijl diëten die rijk zijn aan deze worden verondersteld om het risico op colorectale kanker te verminderen. Serum salicylzuur concentraties zijn hoger in vegetariërs dan niet‐vegetariërs, en er is overlap tussen concentraties in vegetariërs en degenen die een lage dosis aspirine. Wij stellen voor dat de kanker‐preventieve werking van aspirine te wijten is aan de belangrijkste metaboliet, salicylzuur, en dat salicylaten via de voeding hetzelfde effect kunnen hebben. Het is ook mogelijk dat natuurlijke salicylaten bijdragen aan de andere erkende voordelen van een gezond dieet.

aspirine (acetylsalicylzuur) neemt een unieke plaats in de geneeskunde in. Sinds de klinische introductie in 1899 zijn we vertrouwd geraakt met dit medicijn en de vele verrassende effecten, waaronder een verminderd risico op hart‐en vaatziekten en mogelijk colorectale kanker, evenals de pijnstillende, ontstekingsremmende en bloedplaatjesremmende werking. Aspirine wordt verondersteld om het risico van colorectale kanker te verminderen, misschien met zo veel als 40%, een eigenschap die door andere niet‐steroidal anti‐inflammatory drugs (NSAID ‘ s) wordt gedeeld.1,2 het bewijs voor dit effect komt van veelvoudige epidemiologische studies, waarvan de meesten hebben gevonden dat aspirin het risico van colorectal adenoma3 en carcinoom,4 evenals van dierlijke modellen vermindert waar aspirin chemisch‐veroorzaakte colonic carcinogenesis remt.5,6 aspirine behoort tot een familie van verbindingen genaamd de salicylaten, de eenvoudigste daarvan is salicylzuur. Salicylzuur is de belangrijkste metaboliet van aspirine, aspirine met een halfwaardetijd van <30 min.Veel van de salicylaten hebben dezelfde eigenschappen als aspirine, hoewel de anti-bloedplaatjes werking specifiek is. Extracten van planten, zoals de wilg en moerasspirea (die verschillende verbindingen gemetaboliseerd tot salicylzuur bevatten), evenals salicylzuur synthetisch bereid, vooraf gedateerd aspirine bij de behandeling van ontstekingsaandoeningen. Het voorkomen van’ natuurlijke ‘salicylaten, zoals salicylzuur aanwezig in aardbeien en andere vruchten, werd besproken in de Lancet van 1903,8 en de kwestie of’ natuurlijke ‘ salicylaten superieur waren aan synthetische salicylaten was het onderwerp van een Jama-hoofdartikel in 19139 (geen superioriteit kon worden aangetoond).

de huidige mantra voor gezonde voeding van, “vijf porties groenten en fruit per dag”, kan goed advies zijn, maar, anders dan in de meest vage algemene termen, we zijn niet in staat om de basis te verklaren. Voedingsonderzoek heeft reeds verschillende plantaardige bestanddelen onderzocht en blijft deze beoordelen. Het (de) verantwoordelijke bestanddeel(en) voor het produceren van een betere gezondheid is (zijn) tot nu toe echter ongrijpbaar. Een verbinding waarvan wij geloven dat er meer rekening mee moet worden gehouden is salicylzuur, een verbinding die een centrale rol speelt in de ontwikkeling van lokale en systemische ziekte resistentie tegen pathogeen infectie in planten.10 salicylzuur is aanwezig in fruit en groenten, met kruiden en specerijen zijn een bijzonder rijke bron.11,12

Janssen et al.13 hebben geconcludeerd dat een normaal dieet slechts 0-6 mg salicylaten per dag levert, en geen meetbare aspirine.12 de geschatte inname van salicylaten via de voeding was gebaseerd op urineanalyse bij 17 vrijwilligers die een grote verscheidenheid aan diëten aten, en er werd gesuggereerd dat de inname waarschijnlijk te laag was om het risico op ziekte te beïnvloeden. De salicylaatconcentraties in de urine geven echter weinig informatie over de bloed-of weefselconcentraties, aangezien salicylzuur uitgebreid wordt gemetaboliseerd en de renale uitscheiding wordt beïnvloed door factoren zoals de pH en flow in de urine en de aanwezigheid van andere organische zuren.In een studie met 10 proefpersonen die 40,5 mg aspirine kregen, was de gemiddelde piekplasmaconcentratie salicylzuur 11,8 µmol/l, met een SD van 8,18 µmol/l, wat wijst op een grote interindividuele variabiliteit in de salicylzuurconcentraties na dezelfde dosis aspirine.14 bovendien, hebben geen studies onderzocht of een dieetsalicylaatopname van een paar milligram gezondheidsvoordelen heeft of niet. Paterson et al.Bij personen die geen salicylaatgeneesmiddelen gebruikten, werden salicylzuur en twee andere salicylaten geïdentificeerd als normale bestanddelen van serum. In elk geanalyseerd serummonster bleken salicylaten aanwezig te zijn. Dezelfde groep toonde verder aan dat bij vegetariërs hogere serumconcentraties van salicylzuur aanwezig waren dan bij niet‐vegetariërs, en dat er overlapping was in de serumconcentraties tussen vegetariërs en degenen die aspirine gebruikten (75 mg per dag).16

wij stellen dat voedingssalicylaten gunstige eigenschappen hebben vanwege hun effect op het ‘ontstekingsproces’, een concept dat zou verklaren waarom zowel aspirine als een dieet rijk aan groenten en fruit colorectale kanker helpen voorkomen (figuur 1), en waarschijnlijk andere ontstekingsziekten. Ontstekingsprocessen zijn betrokken bij carcinogenese en kankergroei.De meeste menselijke colorectale kankers vertonen hoge concentraties cyclo-oxygenase-2 (COX‐2), een belangrijk enzym dat de omzetting van arachidonzuur in prostaglandinen katalyseert en bijdraagt aan de ontstekingsreactie.Er zijn twee isovormen van COX; COX‐1 wordt constitutief uitgedrukt in bloedplaatjes en andere weefsels, en COX-2 is een enzym geïnduceerd door verschillende groeifactoren, interleukines en lipopolysacchariden bij ontstekingen, maar die constitutief ook aanwezig kunnen zijn in sommige weefsels.COX-2 expressie in diermodellen wordt geassocieerd met tumorprogressie.Aspirine en de andere NSAID ‘ s worden verondersteld om het risico van colorectale kanker te verminderen, ten minste gedeeltelijk, door het remmen van COX‐2 activiteit.21

de ontstekingsremmende werking van aspirine is te wijten aan de belangrijkste metaboliet, salicylzuur,22 toch is salicylzuur inactief tegen COX in gebroken cellen of gezuiverde enzympreparaten.Het bleek echter een zwakke remmer te zijn van beide COX-isovormen in intacte cellen. Hoe oefent salicylzuur dan zijn ontstekingsremmende werking uit? Salicylzuur lijkt de transcriptie van het COX‐2-gen te remmen, remming van 24 en 25 bij concentraties die worden gevonden bij mensen die een lage dosis aspirine gebruiken. De salicylzuurconcentratie die de COX‐2-transcriptie met 50% remde, werd geschat op 5000 nmol/l, hoewel zelfs concentraties zo laag als 100 nmol / l enig effect bleken te hebben.De mediane serumconcentratie van salicylzuur in een groep vegetariërs die geen salicylaatgeneesmiddelen gebruikten, was 107 nmol/l, met de hoogste concentratie 2468 nmol / l.16 wij stellen voor dat de serumconcentraties van salicylzuur, die ten minste gedeeltelijk uit plantaardige voedingsbronnen voortkomen, in sommige gevallen voldoende hoog zijn om de COX‐2 gen transcriptie te verminderen. Deze voorgestelde werking van voedingssalicylaten sluit de mogelijkheid niet uit dat andere componenten van groenten en fruit vergelijkbare eigenschappen hebben, of dat de salicylaten naast hun remming van COX‐2 ook een werking hebben, aangezien er aanwijzingen zijn dat NSAID ‘ s een chemopreventief effect kunnen hebben via COX‐onafhankelijke mechanismen.21

in planten die worden blootgesteld aan een pathogeen aanval, draagt salicylzuur bij tot de beheersing van infecties, de activering van celdood en de inductie van lokale en systemische resistentie tegen ziekten.Salicylzuur bereikt deze effecten door het verhogen van de expressie van het afweergen, het versterken van celdood en het veranderen van de expressie of activiteit van verschillende enzymen. Veel van deze acties komen voor in planten bij salicylzuurconcentraties die vergelijkbaar zijn met die welke aanwezig zijn bij patiënten die een lage dosis aspirine nemen. Het is mogelijk dat sommige genen die gemeenschappelijk zijn voor planten en dieren die oude geconserveerde eiwitten (of regio ‘ s daarvan) besturen, worden gemoduleerd door salicylzuur.Een van de grootste problemen in het salicylaatonderzoek is echter dat salicylzuur veel verschillende biologische systemen aantast wanneer het aanwezig is bij concentraties van mmol/l—concentraties die veel hoger liggen dan normaal bij patiënten die een lage dosis aspirine gebruiken.28 ons begrip van de werking van aspirine en salicylzuur wordt niet noodzakelijkerwijs versterkt door studies met dergelijke concentraties.

in een bredere context kunnen voedingssalicylaten, zoals aspirine, voordelen hebben ten opzichte van andere’ inflammatoire ‘ pathologieën waarbij het COX‐2 gen wordt geïnduceerd. COX – 2 gen inductie komt voor in sommige oesofageale en maagkankers,29, 30 evenals in monocyten, macrofagen en fibroblasten,31 cellen die betrokken zijn bij atherosclerose, nu erkend als een chronische ontstekingsziekte.32 het bewijs voor de vermeende ontstekingsremmende werking van aspirine in deze omstandigheden is echter minder goed bewezen. In feite is het mogelijk dat remming van COX‐2 in gevallen van congestief hartfalen schadelijke effecten kan hebben.Elke hypothese die beweert te verklaren hoe een bepaalde component van ons dieet helpt het risico op colorectale kanker te verminderen, moet erkenning van de beperkingen en de sterke punten ervan omvatten. Serumconcentraties van salicylzuur na toediening van aspirine zijn hoger dan die waargenomen bij mensen die geen salicylaatgeneesmiddelen gebruiken. Dit suggereert dat, zelfs als de chemopreventieve werking van aspirine voornamelijk afhankelijk is van de vorming van salicylzuur, salicylaten uit de voeding het risico op colorectale kanker veel minder kunnen verminderen dan aspirine. Niemand weet nog welke dosis aspirine (of salicylzuur) nodig is om chemopreventie van kanker te produceren.Aspirine bij een dosis van 81 mg bleek de colorectale prostaglandineconcentraties of-vorming te verminderen in twee studies14,34, maar niet in een andere studie.35 in deze en een andere studie,36 onderzoek van de baseline Weefsel prostaglandine E2 concentraties vóór toediening van aspirine blijkt grote variabiliteit.14,34-36 sommige van de variabiliteit in prostaglandineconcentraties in weefsel kan het gevolg zijn van blootstelling aan verschillende endogene salicylzuurconcentraties, waarbij de zogenaamde baseline mogelijk de salicylzuurconcentratie en andere invloeden weerspiegelt. Er is een gerandomiseerd onderzoek met aspirine geweest (American Physicians Study) waarin geen verschil werd gemeld in de incidentie van colorectale kanker tussen aspirine (325 mg op om de dag) en placebo.Deze studie was echter voornamelijk bedoeld om het effect van aspirine op hart‐en vaatziekten te onderzoeken en betrof slechts een periode van 5 jaar van continu gebruik, met een follow‐up van 12 jaar, perioden die mogelijk onvoldoende waren om een effect waar te nemen.21

wij geloven dat onze hypothese kan worden getest om de geldigheid ervan vast te stellen. Lage salicylzuurconcentraties in serum moeten het risico op het ontwikkelen van colorectale adenomen en adenocarcinomen verhogen. De toediening van kleine doses salicylzuur moet worden onderzocht om te bepalen of deze verbinding een effect heeft op COX‐2 gen transcriptie of een ander ontstekingsremmend effect. Serum-of urinemetingen van salicylaten zouden in dergelijke studies beter kunnen worden uitgevoerd dan via de voeding, aangezien er tussen individuen een significante variabiliteit bestaat in het metabolisme en de excretie van salicylzuur. Bovendien kan er variabiliteit zijn in het salicylaatgehalte van dieetplanten, gedeeltelijk bepaald door hun verschillende blootstelling aan pathogeenaanval. De beoordeling van de voeding moet ook een onderzoek van de verschillende soorten plantaardige voedingsmiddelen, zoals specerijen en kruiden omvatten.

onze basishypothese is dat de chemopreventieve werking van aspirine voornamelijk te wijten is aan de belangrijkste metaboliet, salicylzuur, en voedingssalicylaten kunnen hetzelfde effect hebben (figuur 1). Het is ook bij uitstek mogelijk dat natuurlijke salicylaten bijdragen aan de andere erkende voordelen van een gezond dieet.