lähetyssaarnaajan poika Erskine Caldwell syntyi Cowetassa Georgiassa 17.1903. Lapsena hän matkusti isänsä kanssa ja kehitti huolen köyhistä. Hän opiskeli Virginian yliopistossa, mutta ei valmistunut.

Caldwell muutti vuonna 1926 Maineen, jossa hän alkoi kirjoittaa eri lehtiin, kuten New Masses ja Yale Review. Hän julkaisi myös useita romaaneja, mutta vasta köyhien vuokraviljelijöiden ahdingosta kertovan romaanin ”Tobacco Road” (1932) kriitikot alkoivat kiinnittää huomiota hänen töihinsä. Sen dramatisoi Jack Kirkland vuonna 1933, ja se teki amerikkalaista teatterihistoriaa, kun se pyöri yli seitsemän vuotta Broadwaylla.

hänen seuraava romaaninsa ”Jumalan pieni Eekkeri” (1933) kertoi myös köyhistä valkoisista, jotka asuivat etelän maaseudulla. Molemmat romaanit käsittelivät yhteiskunnallista epäoikeudenmukaisuutta ja monet ihmiset vastustivat sen Amerikasta antamaa vaikutelmaa. Kun New York Society for the Prevention of Vice yritti estää kirjan myynnin, Caldwell vei asian oikeuteen ja kriitikoiden, kuten H. L. Menckenin ja Sherwood Andersonin, todistuksella voitti juttunsa.

vuonna 1936 Caldwell tapasi ja meni naimisiin valokuvaaja Margaret Bourke-Whiten kanssa. He tekivät yhdessä dokumenttielokuvan you Have Seen Their Faces (1937), joka kertoo etelän köyhtyneistä elinoloista. Pariskunnan muita kirjoja olivat muun muassa Venäjä sodassa (1942), Tonavan pohjoispuolella (1975) ja Say, is this the U. S. A.? (1977).

toisen maailmansodan aikana hän työskenteli sanomalehtitoimittajana Neuvostoliitossa. A account of his experiences appeared in All Out On the Road to Smolensk (1942) and Call It Experience (1951). 1940-luvun loppuun mennessä Caldwell oli myynyt enemmän kirjoja kuin kukaan kirjailija Amerikan historiassa. Pelkästään God ’ S Little Acre myi yli neljätoista miljoonaa kappaletta. Hänen hyökkäyksensä köyhyyttä, rasismia ja vuokraviljelyjärjestelmää vastaan vaikuttivat merkittävästi yleiseen mielipiteeseen.

Caldwell kirjoitti lukuisia novelleja: kokoelmiin kuuluvat Jackpot (1940) ja Susie Brownin kosiskelu (1952). Esseitä hänen matkoistaan ympäri Yhdysvaltoja ilmestyi teoksissa Around About America (1964) ja Afternoons in Mid-America (1976).

Erskine Caldwell kuoli Arizonassa 11.huhtikuuta 1987.