vapauttamisessa vaikka vasta-aineet, jotka kohdistuvat inhibitorisiin immuunitarkistuspisteisiin, ovat olleet keskeisiä syövän immunoterapian onnistumisessa viime vuosikymmenellä, todisteet viittaavat siihen, että stimulatoriset tarkastuspisteet ovat yhtä tärkeitä tehokkaan kasvainten vasteen synnyssä. Huomattavat ponnistelut ovat keskittyneet kustimulatoristen reseptorien agonistien, kuten OX40: n, kehittämiseen.1-3

näiden reseptorien vivahteikkaampi rooli ja agonistien vasta-aineiden kehittämiseen liittyvät haasteet ovat osoittautuneet merkittäviksi kompastuskiviksi kliiniselle kääntämiselle,4 mutta monet lääkeyhtiöt jatkavat pyrkimyksiään toivoen, että uudet lääkestrategiat osoittautuisivat menestyksellisiksi.5

viimeaikaisissa konferensseissa esitetyt tiedot meneillään olevista kliinisistä tutkimuksista ovat tuoneet esiin useita näistä uusista lääkkeistä ja tuoneet OX40: n uudelleen esiin.6-8

T-solujen Kostimulaatio

aiemmin hoitamattomien T-solujen täysi aktivoituminen edellyttää paitsi t–solureseptorin (TCR) ja tärkeimpien histokomplikaatiokompleksiin sitoutuneiden peptidien vuorovaikutusta antigeenia esittelevän solun (APC) pinnalla, myös toissijaista signaalia, jonka antavat APC: ssä olevat kostimulatoriset molekyylit, jotka sitoutuvat T-solun reseptoreihin (Kuva 9).9-12

kuva. OX40 Aktion Mekanismit9

prototyyppinen kostimulatorinen reseptori CD28 ilmenee aiemmin hoitamattomissa T-soluissa ja antaa ensimmäisen kostimulatorisen signaalin sitoutuessaan ligandiinsa, mutta myös joukko muita reseptoreita ja ligandeja reguloituu T-solujen aktivoitumisen jälkeisinä tunteina ja päivinä. Nämä ylläpitävät T-solujen aktivaatiota ja syventävät T-solujen vastetta tehostamalla proliferaatiota ja selviytymistä sekä optimoimalla eri T-solujen osajoukkojen pohjustus -, erilaistumis-ja efektoritoimintoja.4,10,11

kostimulatorisiin reseptoreihin kuuluu OX40, joka on yksi tuumorinekroositekijän reseptorin (tnfr) superperheen 29 tunnetusta jäsenestä; 6 näistä perheenjäsenistä, mukaan lukien OX40, luokitellaan immuunikostimulaattoreiksi.4 Ox40: n ilmentymistä lisätään sekä CD4 – että CD8-positiivisissa T-soluissa 12-24 tunnin kuluttua TCR: n sitoutumisesta, minkä jälkeen sitä asteittain alennetaan 48-96 tunnin kuluttua.10,13,14

ainoa tunnettu ligandi on OX40L, joka vastaavasti transitiivisesti ilmaistaan aktivoiduilla APCs: llä. OX40L: ää esiintyy myös muissa solutyypeissä, kuten aktivoiduissa luonnollisissa tappaja-ja B-soluissa sekä ei-vertamuodostavissa soluissa, kuten sileälihas-ja endoteelisoluissa. OX40 vaatii ryhmittelyä tehokkaaseen aktivointiin. Tämän helpottamiseksi OX40L sisältää säilyneitä TNF-homologiadomeeneja, joiden kautta se muodostaa trimeerejä, jotka voivat sitoutua samanaikaisesti 3 OX40-reseptorimolekyyliin.10-12

muiden tnfr-suvun jäsenten tavoin OX40 on transmembraaniproteiini. Sytoplasmahäntänsä kautta OX40 sitoutuu tnfr-tekijän (Trafin) adapteriproteiiniperheen jäseniin, erityisesti Trafeihin 2, 3 ja 5. Trafit helpottavat alajuoksun signalointikaskadien aktivointia, joista paras on ydintekijä kappa B (NFkB) – reitti, joka lopulta aiheuttaa erilaisia vaikutuksia T-soluissa riippuen tietystä osajoukosta.10-12

kaasun päälle astuminen

immuunitarkistuspisteen estäjien (ICIs) menestyksestä huolimatta monet potilaat eivät saa vastetta, ja resistenssirajojen kehittymisestä on pysyvää hyötyä muille. Kostimulatorisia reseptoreita on pitkään tavoiteltu vaihtoehtoisena ja mahdollisesti toisiaan täydentävänä kohteena.2,3

Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet agonististen OX40-vasta-aineiden kyvyn edistää T– solujen aktivaatiota ja parantaa t-soluvälitteistä kasvainten vastaista immuniteettia, mikä johtaa kasvaimen regressioon ja eloonjäämishyötyyn eri syöpämalleissa.15-17

ensimmäinen kliiniseen testaukseen edennyt OX40-agonisti oli 9b12, hiiren monoklonaalinen vasta-aine, jonka kehittivät Providence Portland Medical Center ja AgonOx, molemmat Portlandissa, Oregonissa. Agonin nimi muutettiin myöhemmin MEDI6469: ksi, kun AgonOx lisensoi OX40-ohjelmansa AstraZeneca-yhtiölle Medimmunelle.4,9,18,19

ensimmäisessä ihmisessä tehdyssä tutkimuksessa 9b12 / MEDI6469 (NCT01644968) ei saatu tuumorivastetta, vaikka 40%: lla potilaista todettiin vähintään yhden metastaattisen leesion regressio. Hoito oli hyvin siedetty, ja immunomodulatorisesta aktiivisuudesta oli merkittävää näyttöä.

tämän vasta-aineen humanisoitu versio, MEDI0562 (tavolimabi), kehitettiin myöhemmin estämään potilaita muodostamasta ihmisen hiiren vasta-aineita, mikä rajoitti annosten määrää edellä mainitussa tutkimuksessa.20 faasin 1 tutkimuksessa potilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia (NCT02318394), ei havaittu annosta rajoittavaa toksisuutta (DLTs), ja yhdellä potilaalla todettiin osittainen vaste (PR), joka kesti 16 viikkoa.21 AstraZeneca on sittemmin lopettanut MEDI6469: n ja MEDI0562: N,5: n kehittämisen, mutta jälkimmäistä tutkitaan edelleen akateemisissa ryhmissä.

kaksi merkittävää OX40 agonistia, MOXR0916 ja PF-04518600, testattiin 22-25; edellisen kehitys kuitenkin lopetettiin kokonaan vuonna 2019,5, eikä jälkimmäistä enää mainita Pfizerin kehitysputkessa.26 kaiken kaikkiaan OX40 agonistit monoterapiana eivät ole täyttäneet odotuksia, vain vaatimattomalla kasvainten vastaisella aktiivisuudella.

alan asiantuntijoiden mukaan osa ongelmasta piilee agonistivasta-aineiden kehittämiseen liittyvissä haasteissa. Koska antagonistien vasta-aineilla on klassinen annos-vastesuhde, ne soveltuvat hyvin annostutkimuksiin. Kuitenkin etsimällä suurinta siedettävää annosta reseptoriagonisteja on mahdollista tyhjentää T-solut ja tehdä tyhjäksi kaikki antitumor teho.4, 5

tärkeitä näkökohtia agonistivasta-aineiden optimoimiseksi ovat sitoutumisaffiniteetti, epitoopin valinta, valenssi ja reseptorimiehitys. Lisäksi, koska kostimulatorinen reseptoriklusterointi on avain alkuperäisen ligandin sitoutumisen aiheuttamaan signalointiaktivaatioon, agonistivasta-aineen on kyettävä toistamaan tämä vaikutus.4,5

tavanomaisilla bivalenteilla vasta-aineilla, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa vain 2 reseptorin kanssa yhtä vasta-ainemolekyyliä kohti, on vähäinen tai ei lainkaan luontainen agonistivaikutus ja ne ovat riippuvaisia vasta-ainereseptorikompleksien toissijaisesta ristisidoksesta, joka johtuu niiden Fc-alueen ja Fcy-reseptorin (fcyr) vuorovaikutuksesta.27,28

yhdistelmähoidolla

vastoinkäymisistä huolimatta ox40-täsmälääkkeiden käyttö on edelleen merkittävää (taulukko), mutta painopiste on siirtynyt yhdistelmähoitoon. Suosituin strategia on yhdistää OX40 agonistit ICIs: ään perustuen prekliiniseen synergian osoittamiseen, vaikka lääkkeiden antaminen oikeassa järjestyksessä voi olla ratkaiseva näkökohta näiden yhdistelmien kanssa.29,30

taulukko.

GlaxoSmithKline kehittää humanisoitua OX40-vasta-ainetta, GSK3174998, jota arvioidaan useissa meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa yhdessä eri lääkkeiden kanssa. Äskettäin päättyneen vaiheen 1 ENGAGE-1 tutkimuksen (NCT02528357) tulokset raportoitiin 2020 American Association for Cancer Research (AACR)-virtuaalisessa vuosikokouksessa I.

potilaita, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, hoidettiin lisääntyvillä gsk3174998-annoksilla (0, 003-10 mg/kg) laskimonsisäisesti 3 viikon välein monoterapiana (osa 1; n = 45) tai yhdessä 200 mg pembrolitsumabin kanssa (osa 2; n = 96). Osassa 1 yhdellä potilaalla oli PR ja yhdellä vakaa sairaus (SD), molemmat 0, 3 mg/kg annoksella. Osassa 2 havaittiin 2 täydellistä vastetta, 7 PRs: ää ja 9 potilasta, joilla oli SD annoksilla 0.01-3 mg / kg. Kliinistä hyötyä havaittiin sekä PD-1/PD-L1–estäjiä aiemmin saaneilla että aiemmin hoitoa saaneilla potilailla.

osassa 2 todettiin 2 DLT: tä (asteen 3 nonmalignant pleuraeffuusio annoksella 0, 03 mg/kg ja luokan 1 sydänlihastulehdus annoksella 10 mg / kg). Yleisimmät hoitoon liittyvät haittatapahtumat (TRAEs), jotka olivat pääasiassa asteita 1 ja 2, olivat ripuli ja väsymys 1 osassa ja väsymys ja pahoinvointi 2 osassa.31

uusien strategioiden kehittäminen

reseptoriklusteroinnin tarpeen ratkaisemiseksi vasta-aineen Fc-alueen muuttaminen FcyR: ään sitoutumisen tehostamiseksi voi olla tehokas strategia, mutta se voi myös tehostaa useita vasta-aineiden efektoritoimintoja, mukaan lukien vasta-aineesta riippuva solusytotoksisuus. Vaikka tämä voi olla hyödyllistä, antaa lisää antitumor vaikutus, se voi myös johtaa ehtyminen T-solujen aktivoima costimulatory agonist vasta ja siten vähentää sen antitumor immuuni vaikutuksia.27

vaihtoehtoinen strategia on valenssin lisääminen. Inhibrx kehittää inbrx-106: ta, heksavalenttia OX40-monoklonaalista vasta-ainetta, joka voi sitoa 6 OX40-reseptoria yhtä lääkeainemolekyyliä kohti. Yhtiön verkkosivujen mukaan sen on prekliinisissä testeissä osoitettu päihittävän bivalentit vasta-aineet.32

Bispesifisiä vasta-aineita, jotka on suunniteltu sitomaan 2 eri kohdetta, tutkitaan myös.

ATOR-1015 kohdistuu OX40: een ja coinhibitoriseen reseptoriin, CTLA-4: ään. Vaiheen 1 ensimmäinen ihmisen tutkimus (NCT03782467) potilailla, joilla on kehittyneitä kiinteitä kasvaimia, on käynnissä, ja alustavat tulokset esiteltiin 2020 American Society of Clinical Oncology (ASCO) virtuaalisessa tieteellisessä ohjelmassa. ATOR-1015: tä annettiin laskimoon 2 viikon välein suurenevina annoksina 0, 043 mg: sta 600 mg: aan. Potilaat olivat saaneet aiemmin runsaasti hoitoa (mediaani 5 hoitolinjaa).

tiedot 21: stä tähän mennessä annostellusta potilaasta osoittivat, että SD-vaste oli paras. DLTs: ää ei esiintynyt, ja Traesia raportoitiin 11 potilaalla, useimmin infuusioon liittyviä reaktioita ja ihottumaa. Vakavia immuunivasteeseen liittyviä haittavaikutuksia ei raportoitu.8

F-star Therapeutics kehittää OX40: n lisäksi myös FS120: tä, bispesifistä vasta-ainetta, joka kohdistuu toiseen kostimulatoriseen reseptoriin, 4-1BB: hen (CD137). Lupaavien prekliinisten kokeiden jälkeen 9 F-star ilmoitti tammikuussa, että FDA on hyväksynyt sen tutkimisen uuden lääkesovelluksen. Faasin 1 annoksen suurentamistutkimus on suunnitteilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt maligniteetti, ja odotettuun tutkimukseen otetaan 70 potilasta.

Shattuck Labs pyrkii saamaan aikaan samanlaisen vaikutuksen kuin nämä bispesifiset vasta-aineet erilaisella lääkerakenteella. He käyttivät agonistista Uudelleenohjattua tarkastuspiste-alustaansa luodakseen SL-279252: n, bifunktionaalisen fuusioproteiinin, joka koostuu ox40l: n ja PD-1: n solunulkoisista domeeneista, joihin liittyy keskinen Fc-domeeni.34 ensimmäinen kliininen tutkimus on käynnissä (NCT03894618).

OX40L–geeniterapia

Nukleiinihappopohjaiset lääkkeet ovat lupaavia geeniterapialle ja niitä voidaan käyttää indusoimaan kasvainsoluja ilmaisemaan OX40L: ää. nämä lääkkeet ovat haaste, koska paljas geneettinen materiaali on altis hajoamiselle verenkierrossa, mutta lipidipohjaiset kantajat tarjoavat mahdollisen tavan kiertää tämä ongelma.35

Moderna Therapeutics kehittää 2 lähetti-RNA (mRNA)-pohjaista lääkettä, mRNA-2416 ja mRNA-2752, jotka molemmat koostuvat lipidinanopartikkeleista, jotka kapseloivat synteettisen mRNA: n, joka koodaa OX40L: ää. mRNA-2752 sisältää myös tulehdusreaktiota edistäviä sytokiineja IL-23 ja IL-36γ.

ASCO: n ja AACR: n kokouksissa korostettiin tuloksia käynnissä olevista molemmista lääkeaineista tehdyistä ensimmäisistä ihmisillä tehdyistä tutkimuksista. mRNA-2416: ta arvioidaan yksinään ja yhdessä durvalumabin (Imfinzi) kanssa potilailla, joilla on pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia tai lymfoomia (NCT03323398). Monoterapiahaaran tulokset esitettiin; marraskuusta 2019 lähtien 39: ää potilasta, joilla oli kiinteitä kasvaimia, oli hoidettu mRNA-2416: lla, joka annettiin intratumoraalisesti joka 2.viikko enintään 12 annosta 4 annostasolla (1, 2, 4 ja 8 mg). Paras kokonaisvaste oli SD 14 potilaalla, joista 4 potilaalla 6: sta oli munasarjasyöpä. SD kesti vähintään 14 viikkoa 6 potilaalla. Kasvaimen kutistumista havaittiin 7 potilaalla, joista 2: lla oli kutistumista vain pistetyissä leesioissa, 3: lla vain leikkaamattomissa leesioissa ja 2: lla molemmissa leesiotyypeissä.

DLT: itä ei esiintynyt, ja suurin osa Traeista oli luokkaa 1 tai 2, tavallisimmin väsymystä ja injektioon liittyvää reaktiota. MRNA-2416: n ja durvalumabin yhdistelmää arvioidaan tutkimuksen meneillään olevassa B-osassa, joka sisältää munasarjasyöpään keskittyvän annoslaajennusosan.

erillisessä tutkimuksessa (NCT03739931) mRNA-2752: ta arvioidaan intratumoraalisesti myös monoterapiana (ryhmä A) ja yhdistelmähoitona durvalumabin kanssa (ryhmä B) potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä maligniteetti tai lymfooma. Potilaat saavat suurenevan mRNA – 2752-annoksen (0.25-8 mg) ja kiinteä 1500 mg: n annos durvalumabia. Huhtikuusta 2020 lähtien turvallisuutta voitiin arvioida 17: llä A-ryhmän potilaalla ja 12: lla B-ryhmän potilaalla, ja tehoa voitiin arvioida 15: llä A-ryhmän potilaalla ja 8: lla B-ryhmän potilaalla.

ryhmässä A 5 potilasta sai parhaan hoitovasteen, mutta ryhmässä B yhdellä potilaalla, jolla oli PD-L1–matalaa okasolurakkosyöpää, todettiin PR-vaste ja 4 potilaalla saavutettiin SD-vaste. Kasvaimen kutistumista havaittiin sekä ruiskutetuissa että korjaamattomissa leesioissa molemmissa tutkimushaaroissa. TRAEs, jotka olivat pääasiassa luokkaa 1 tai 2, oli yleisimmin pistoskohdan punoitus, pistoskohdan kipu ja kuume. Viisi potilasta ryhmässä A oli kokenut asteen 3 TRAEs, mutta ryhmässä B. 7

1. Ribas A, Wolchok JD ei esiintynyt asteen 3 TRAEs. Cancer immunotherapy käyttäen checkpoint saarto. Tiede. 2018;359(6382):1350-1355. doi: 10.1126 / tiede.aar4060
2. Hahn AW, Gill DM, Pal SK, Agarwal N. the future of immune checkpoint cancer therapy after PD-1 and ctla-4. Immunoterapia. 2017;9(8):681-692. doi: 10.2217/imt-2017-0024
3. Qin s, Xu L, Yi M, Yu s, Wu K, Luo S. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 ja CTLA-4. Mol-Syöpä. 2019;18(1):155. doi: 10.1186 / s12943-019-1091-2
4. Mayes PA, Hance KW, Hoos A. the promise and challenges of immune agonist antibody development in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):509-527. doi: 10.1038 / nrd.2018, 75
5. Garber K. Immuuniagonistin vasta-aineet joutuvat kriittiseen testiin. Nat Rev Drug Discov. 2019;19(1):3-5. doi: 10.1038 / d41573-019-00214-5
6. Jimeno A, Gupta S, Sullivan R, et al. Vaiheen 1 / 2 avoin monikeskustutkimus, jossa tutkittiin mRNA-2416: ta, lipidinanohiukkasta, joka on kapseloitu ihmisen OX40L: ää koodaava mRNA, intratumoraaliruiskutuksena joko yksinään tai yhdessä durvalumabin kanssa pitkälle edenneitä maligniteetteja sairastaville potilaille. Paperi esitetty: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; Huhtikuu 27-28, 2020.
7. Patel MR, Bauer TM, Jimeno A, et al. Vaiheen I tutkimus mRNA-2752: sta, lipidinanohiukkasesta, joka kapseloi ihmisen OX40L: ää, IL-23: A ja IL-36γ: tä koodaavaa mRNAs: ää, intratumoral (iTu) – injektiota varten yksinään ja yhdessä durvalumabin kanssa. J Clin Onkol. 2020; 38(suppl 15):3092. doi: 10.1200 / JCO.2020.38. 15_suppl.3092
8. Yachnin J, Ullenhag GJ, Carneiro A, et al. Ator-1015: n (CTLA-4 x OX40 BISPECIFIC vasta-aine) turvallisuuden arvioimiseksi tehtiin ensimmäinen faasin I tutkimus potilailla, joilla oli pitkälle edennyt ja/tai refraktorinen kiinteä maligniteetti. J Clin Onkol. 2020; 38(suppl 15): 3061. doi: 10.1200 / JCO.2020.38. 15_suppl.3061
9. Alves Costa Silva C, Facchinetti F, Routy B, Derosa L. New pathways in immune stimulation: targeting OX40. ESMO auki. 2020; 5(1):e000573. doi: 10.1136 / esmoopen-2019-000573
10. fu Y, Lin Q, Zhang Z, Zhang L. Costimulatorisen molekyylin OX40 terapeuttiset strategiat T-soluvälitteisessä immuniteetissa. Acta Pharm Sin B. 2020; 10(3): 414-433. doi: 10.1016 / J. apsb.2019.08.010
11. Buchan SL, Rogel A, Al-Shamkhani A. cd27: n ja OX40: n immunobiologia ja niiden potentiaali syövän immunoterapian kohteina. Verenkierto. 2018;131(1):39-48. doi: 10.1182 / veri-2017-07-741025
12. Ward-Kavanagh LK, Lin WW, Šedý JR, Ware CF. TNF-reseptorin superperhe costimuloivissa ja coinhibitorisissa vasteissa. Immuniteetti. 2016;44(5):1005-1019. doi: 10.1016 / J.immuni.2016.04.019
13. Sturgill ER, Redmond WL. TNFR agonistit: katsaus nykyisen biologiset kohdistaminen OX40, 4-1BB, CD27, ja GITR. Am J Hematol Onkol. 2017;13(11)4-15.
14. Croft M, Salek-Ardakani s, Song J, So T, Bansal-Pakala P. Regulation of T cell immunity by OX40 and OX40L. Madame Cure Bioscience Database. Landes Bioscience; 2013. Accessed June 26, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5990/
15. Linch SN, McNamara MJ, Redmond WL. OX40 agonistit ja yhdistelmä immunoterapia: laittamalla pedaali metalli. Front Onkol. 2015;5:34. doi: 10.3389 / fonc.2015.00034
16. Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, et al. Signalointi OX40: n kautta parantaa kasvaimen vastaista immuniteettia. Semin Onkol. 2010;37(5):524-532. doi: 10.1053 / J. seminoncol.2010.09. 013
17. Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz S, Soria JC, Zitvogel L, Marabelle A. perustelut anti-OX40 cancer immunoterapialle. EUR J Syöpä. 2016;52:50-66. doi: 10.1016 / j.ejca.2015.08.021
18. Oberst MD, Augé C, Morris C, et al. Voimakas immuunimodulaatio MEDI6383: lla, joka on suunniteltu ihmisen OX40 ligandi IgG4P Fc-fuusioproteiini. Mol Syöpä. 2018;17(5):1024-1038. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0200
19. Adams B. päivitetty: Q2 clear-out näkee AstraZeneca dumpata mahasyövän, NASH PhIII tutkii. Hurja Biotech. Heinäkuuta 2016. Accessed 3. Elokuuta 2020. https://bit.ly/39Ww6pV
20. Curti BD, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, et al. OX40 on voimakas immuunivastetta stimuloiva kohde myöhäisvaiheen syöpäpotilailla. Cancer Res. 2013;73(24): 7189-7198. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4174
21. Glisson BS, Leidner R, Ferris RL, et al. Vaiheen 1 tutkimus MEDI0562, humanisoitu OX40 agonisti monoklonaalinen vasta-aine (mAb), aikuisilla potilailla (pts), joilla on kehittyneitä kiinteitä kasvaimia. Ann Onkol. 2016; 27(suppl 6):vi361. doi: 10.1093/annonc / mdw378. 07
22. Hansen AR, Infante JR, McArthur G, et al. Ensimmäisen ihmisen faasin I annoslisäystutkimus OX40-agonistilla MOXR0916 potilailla, joilla oli refraktorisia kiinteitä kasvaimia. Cancer Res. 2016; 76 (suppl 14; abstr CT097). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2016-CT097
23. El-Khoueiry AB, Spano JP, Angevin E, et al. Ox40 agonistivasta-aineen (PF-04518600) analyysi maksasolusyöpää sairastavilla potilailla. J Clin Onkol. 2020; 38(suppl 4):523. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.4_suppl.523
24. Infante JR, Hansen AR, Pishvaian MJ, et al. Faasin Ib annoksen suurentamistutkimus OX40-agonistilla MOKSR0916: lla ja PD-L1-estäjä atezolitsumabilla potilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia. J Clin Onkol. 2016; 34(suppl 15):101. doi: 10.1200 / JCO.2016.34.15_suppl.101
25. Hamid O, Ros W, Thompson JA, et al. Turvallisuus -, farmakokinetiikka-ja farmakodynamiikkatiedot faasin I annoksen suurentamistutkimuksesta, jossa käytettiin OX40-agonistista monoklonaalista vasta-ainetta (mAb) PF-04518600 (PF-8600) yhdessä utomilumabin, 4-1BB agonistisen mAb: n, kanssa. Ann Onkol. 2017; 28 (suppl 5):v406. doi: 10.1093/annonc/mdx376.008
26. Pfizer pipeline. Pfizer. Lokakuuta 2019. Accessed June 22, 2020. https://pfe-pfizercom-prod.s3.amazonaws.com/product-pipeline/Pipeline_Update_29OCT2019_Final.pdf
27. Chen X, Song X, Li K, Zhang T. FcyR-sitoutuminen on tärkeä funktionaalinen ominaisuus immuunitarkistuspisteen vasta-aineille syövän immunoterapiassa. Etuimmunoli. 2019;10:292. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00292
28. laiturit. Inhibrx. Accessed June 28, 2020. https://inhibrx.com/platforms/
29. Messenheimer DJ, Jensen SM, Afentoulis ME, et al. PD-1-salpauksen ajoitus on ratkaisevan tärkeää tehokkaalle anti-OX40-immunoterapialle. Clin Cancer Res. 2017; 23(20):6165-6177. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2677
30. Guo Z, Wang X, Cheng D, Xia Z, Luan M, Zhang S. PD-1 salpaus ja OX40 liipaisu suojaavat synergistisesti kasvaimen kasvulta munasarjasyövän hiirimallissa. PLoS Yksi. 2014;9(2):389350. doi: 10.1371 / lehti.pone.0089350. Julkaistu korjaus näkyy PLoS One-lehdessä. 2017; 12(10):e0186965.
31. Postel-Vinay S, Lam VK, Ros W, et al. Ensimmäinen ihmisen faasin I tutkimus OX40-agonistilla GSK3174998 (GSK998) + / -pembrolitsumabilla potilailla (Pts), joilla on valikoituja kehittyneitä kiinteitä kasvaimia (ENGAGE-1). Paperi esitetty osoitteessa: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; April 27-28, 2020.
32. INBRX-106. Inhibrx. Accessed June 22, 2020. https://inhibrx.com/programs/multivaleant-therapeutics/inbrx-106/
33. F-star Therapeutics announces FDA acceptance of IND application for FS120. News release. F-star Therapeutics Ltd. January 30, 2020. Accessed June 25, 2020. http://www.f-star.com/media/92860/FDA-Acceptance-of-IND-Application-for-FS120_FINAL-002-.pdf
34. Pipeline. SL-279252. PD1-Fc-OX40L. Shattuck Labs. Accessed August 3, 2020. https://www.shattucklabs.com/pipeline/sl-279252-pd1-fc-ox40l/
35. Barba AA, Bochicchio S, Dalmoro A, Lamberti G. Lipid delivery systems for nucleic-acid-based-drugs: tuotannosta kliinisiin sovelluksiin. Lääketeollisuus. 2019;11(8):360. doi: 10.3390 / pharmaceutics11080360