käyttöaihe

VOTRIENT® (pazopanib) – tabletit on tarkoitettu pitkälle edennyttä munuaissolukarsinoomaa (RCC) sairastavien aikuisten hoitoon.

tärkeitä tietoja VOTRIENT® (pazopanib) – tablettien turvallisuudesta

maksatoksisuus: vaikeaa ja kuolemaan johtanutta maksatoksisuutta on esiintynyt. Yli 65-vuotiailla potilailla riski on suurentunut. Seerumin transaminaasiarvojen (alaniiniaminotransferaasi , aspartaattiaminotransferaasi ) ja bilirubiinin suurenemista havaittiin. Aminotransferaasiarvojen nousu ilmenee hoidon alussa (92, 5% kaikista minkä tahansa asteisista transaminaasiarvojen nousuista tapahtui ensimmäisten 18 viikon aikana). Lievää, epäsuoraa (konjugoitumatonta) hyperbilirubinemiaa saattaa esiintyä Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla. Potilailla, joilla on ennestään kohtalainen maksan vajaatoiminta, VOTRIENTIN aloitusannos on pienennettävä 200 mg: aan vuorokaudessa tai on harkittava votrientin vaihtoehtoista käyttöä. VOTRIENT-hoitoa ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. VOTRIENTIN ja simvastatiinin samanaikainen käyttö lisää ALAT-arvojen kohoamisen riskiä, ja sen käytössä on noudatettava varovaisuutta . Tarkkaile maksan toimintaa ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoidon aikana ja keskeytä, vähennä tai keskeytä annostelu suositusten mukaisesti.

QT-ajan piteneminen ja kääntyvien kärkien takykardia (Torsades de Pointes): Pidentyneitä QT-aikavälejä ja rytmihäiriöitä, myös kääntyvien kärkien takykardiaa, on esiintynyt. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on aiemmin ollut QT-ajan piteneminen, rytmihäiriölääkkeitä tai muita QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkkeitä käyttävillä potilailla tai potilailla, joilla on aiemmin ollut jokin sydänsairaus. EKG: tä on seurattava lähtötilanteessa ja määräajoin sekä elektrolyyttejä (esim.kalsium, magnesium, kalium) on pidettävä normaalialueella. Korjaa hypokalemia, hypomagnesemia ja hypokalsemia ennen VOTRIENTIN aloittamista ja hoidon aikana.

sydämen toimintahäiriö: Sydämen toimintahäiriöitä, kuten kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF) ja vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemistä, on esiintynyt. MUNUAISSOLUKARSINNOISSA sydämen toimintahäiriöitä havaittiin 0, 6%: lla 586 potilaasta, joilla ei ollut rutiininomaista LVEF-seurantaa tutkimuksen aikana. Satunnaistetussa RCC-tutkimuksessa (VEG105192) sydänlihaksen toimintahäiriö määriteltiin sydämen toimintahäiriön oireina tai ≥15% absoluuttisena LVEF: n vähenemisenä lähtötilanteeseen verrattuna tai LVEF: n vähenemisenä ≥10% lähtötilanteeseen verrattuna, joka on myös alle normaalin alarajan. Satunnaistetussa RCC-tutkimuksessa VOTRIENTILLA ja sunitinibilla ilmeni sydänlihaksen toimintahäiriöitä 13%: lla VOTRIENT-hoitoa saaneista 362 potilaasta, joiden LVEF-arvot oli mitattu lähtötilanteessa ja baseleliinin jälkeen. Sydämen vajaatoimintaa esiintyi 0, 5%: lla potilaista. Seuraa verenpainetta (BP) ja hallitse tarvittaessa. Tarkkaile kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisiä merkkejä tai oireita. Tehdään LVEF: n lähtötilanne ja säännöllinen arviointi potilailla, joilla on sydämen toimintahäiriön riski, mukaan lukien aikaisempi antrasykliinialtistus. Keskeytä VOTRIENT tai lopeta se pysyvästi sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteen perusteella.

Hemorragiset tapahtumat: Kuolemaan johtaneita verenvuototapahtumia raportoitiin 0, 9%: lla 586 potilaasta RCC-tutkimuksissa ja aivo – /kallonsisäistä verenvuotoa <1%: lla (2 / 586) VOTRIENT-hoitoa saaneista potilaista. Satunnaistetussa RCC-tutkimuksessa 13%: lla VOTRIENTILLA hoidetuista 290 potilaasta esiintyi vähintään yksi verenvuototapahtuma. Yleisimmät verenvuototapahtumat olivat hematuria (4%), nenäverenvuoto (2%), hemoptyysi (2%) ja peräsuolen verenvuoto (1%). Yhdeksällä VOTRIENTILLA hoidetuista 37 potilaasta, joilla oli verenvuototapahtumia, esiintyi vakavia tapahtumia, kuten keuhko -, maha-ja virtsatietulehdus-ja virtsatietulehdus. Prosentti VOTRIENT-hoitoa saaneista potilaista kuoli verenvuotoon. VOTRIENTIA ei ole tutkittu potilailla, joilla on ollut veriyskää, aivoverenvuotoa tai kliinisesti merkittävää ruoansulatuskanavan verenvuotoa viimeksi kuluneiden 6 kuukauden aikana. Keskeytä VOTRIENT ja jatka hoitoa pienemmällä annoksella tai keskeytä se pysyvästi verenvuototapahtumien vakavuuden perusteella.

valtimotukos: RECC-tutkimuksissa kuolemaan johtaneita valtimotukoksia esiintyi 0, 3%: lla 586 potilaasta. Satunnaistetussa RCC-tutkimuksessa 2%: lla VOTRIENTIA saaneista 290 potilaasta oli sydäninfarkti tai iskemia, 0, 3%: lla aivoverenkiertohäiriö ja 1%: lla ohimenevä aivoverenkiertohäiriö. VOTRIENTIA ei ole tutkittu potilailla, joilla on ollut valtimotukos viimeisten 6 kuukauden aikana. Votrient-hoito on lopetettava pysyvästi valtimotukoksen yhteydessä.

Laskimotromboemboliset tapahtumat (VTEs): Laskimotromboosia ja kuolemaan johtanutta keuhkoemboliaa (PE) on esiintynyt. Satunnaistetussa PUNASOLUAPLASIATUTKIMUKSESSA Laskimotromboembolioita raportoitiin 1%: lla VOTRIENT-hoitoa saaneista potilaista. Seuraa VTE: n ja PE: n merkkejä ja oireita. Keskeytä VOTRIENT ja jatka sitten samalla annoksella tai keskeytä hoito pysyvästi laskimotromboembolian vaikeusasteen perusteella.

tromboottinen mikroangiopatia (TMA): TMA: ta, mukaan lukien tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS), on raportoitu VOTRIENTILLA tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa monoterapiana yhdessä bevasitsumabin ja topotekaanin kanssa. VOTRIENT-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa. Kuusi 7: stä TMA-tapauksesta tapahtui 90 päivän kuluessa VOTRIENT-hoidon aloittamisesta. TMA: n paranemista havaittiin hoidon lopettamisen jälkeen. Tarkkaile TMA: n merkkejä ja oireita. VOTRIENT-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy TMA. Hallitse kliinisen tarpeen mukaan.

maha-suolikanavan perforaatio ja fisteli: kliinisissä tutkimuksissa ruoansulatuskanavan perforaatiota tai fisteliä ilmoitettiin 0, 9%: lla VOTRIENT-hoitoa saaneista 586 potilaasta. Kuolemaan johtaneita perforaatioita esiintyi 0, 3%: lla (2 / 586) näistä potilaista. Seuraa ruoansulatuskanavan perforaation tai fistelin merkkejä ja oireita. Pidättäydy VOTRIENT tapauksessa luokan 2 tai luokan 3 GI fisteli, ja jatkaa perustuu lääkärin harkintaan. VOTRIENT-hoito lopetetaan pysyvästi, jos maha-suolikanavan perforaatio tai 4.luokan maha-suolikanavan fisteli puhkeaa.

interstitiaalista keuhkosairautta (ILD)/pneumoniitti: ILD / pneumoniitti, joka voi johtaa kuolemaan, on raportoitu 0, 1%: lla VOTRIENTILLA hoidetuista potilaista kliinisissä tutkimuksissa. Seuraa potilaita ILD: n/pneumoniitin varalta ja lopeta VOTRIENT-hoito, jos ilmaantuu ILD: n tai pneumoniitin oireita.

posteriorinen reversiibeli Enkefalopatiasyndrooma (PRES): PRES-hoitoa on raportoitu VOTRIENT-hoitoa saaneilla potilailla, jotka voivat johtaa kuolemaan. PRES on neurologinen häiriö, joka voi aiheuttaa päänsärkyä, kouristuksia, letargiaa, sekavuutta, sokeutta ja muita näköhäiriöitä ja neurologisia häiriöitä. Lievää tai vaikeaa hypertensiota (HTN) saattaa esiintyä. Vahvista diagnoosi Pres magneettikuvauksella.

kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt hypertensiota: HTN, mukaan lukien hypertensiivinen kriisi. HTN ilmaantuu hoidon alkuvaiheessa (noin 40% tapauksista ilmaantui päivään 9 mennessä ja 90% tapauksista ilmaantui ensimmäisten 18 viikon aikana). Älä aloita VOTRIENT-hoitoa potilailla, joilla on kontrolloimaton HTN. Optimoi verenpaine ennen VOTRIENTIN aloittamista. Tarkkaile verenpainetta kliinisen tarpeen mukaan ja aloita verenpainelääkitys ja säädä sitä tarpeen mukaan. Keskeytä ja pienennä VOTRIENT-annosta tai lopeta hoito pysyvästi HTN: n vaikeusasteen perusteella. Noin 1%: lla potilaista VOTRIENT-hoito jouduttiin lopettamaan pysyvästi HTN: n vuoksi.

heikentyneen haavan paranemisen riski: heikentyneitä haavan paranemiskomplikaatioita voi esiintyä potilailla, jotka saavat verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) signalointireittiä estäviä lääkkeitä. Siksi VOTRIENT voi vaikuttaa haitallisesti haavan paranemiseen. Säilytä VOTRIENT vähintään 1 viikko ennen elektiivistä leikkausta. Ei saa antaa vähintään 2 viikkoa suuren leikkauksen jälkeen ja kunnes haava on parantunut riittävästi. VOTRIENT-hoidon jatkamisen turvallisuutta haavan paranemisen jälkeen ei ole osoitettu.

kilpirauhasen vajaatoiminta: kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin 7%: lla VOTRIENTILLA hoidetuista 290 potilaasta satunnaistetussa PUNASOLUAPLASIATUTKIMUKSESSA. Seuraa kilpirauhaskokeita hoidon alussa, hoidon aikana ja kliinisen tarpeen mukaan. Hoida kilpirauhasen vajaatoimintaa tarpeen mukaan.

Proteinuria: satunnaistetussa PUNASOLUAPLASIATUTKIMUKSESSA proteinuriaa raportoitiin haittavaikutuksena 9%: lla VOTRIENT-hoitoa saaneista 290 potilaasta, mikä johti hoidon keskeyttämiseen 2 potilaalla. Virtsanalyysi tehdään hoidon aikana lähtötilanteessa ja määräajoin sekä 24 tunnin virtsaproteiinin seurantamittaus kliinisen tarpeen mukaan. Keskeytä VOTRIENT – hoito ja jatka sen jälkeen pienemmällä annoksella tai keskeytä hoito pysyvästi proteinurian vaikeusasteen perusteella. Pysyvästi lopettaa potilailla, joilla on nefroottinen oireyhtymä.

Tuumorilyysioireyhtymä (TLS): VOTRIENTILLA hoidetuilla kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla on raportoitu TLS-tapauksia, myös kuolemaan johtaneita tapauksia. Potilaat voivat olla vaarassa TLS jos heillä on nopeasti kasvavia kasvaimia, suuri kasvain taakka, munuaisten toimintahäiriö, tai nestehukka. Seuraa tarkoin riskipotilaita, harkitse sopivaa estolääkitystä ja hoida kliinisen tarpeen mukaan.

infektio: vakavia infektioita (joihin liittyi tai ei liittynyt neutropeniaa), joista osa johti kuolemaan, on raportoitu. Tarkkaile merkkejä ja oireita ja hoida aktiivinen infektio nopeasti. Harkitse VOTRIENT-hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

lisääntynyt toksisuus muiden syöpähoitojen yhteydessä: VOTRIENTIA ei ole tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu lisääntynyttä toksisuutta ja kuolleisuutta, kun VOTRIENTIA annettiin yhdessä lapatinibin tai pemetreksedin kanssa. Havaittuihin kuolemaan johtaneisiin toksisuuksiin kuuluivat keuhkoverenvuoto, ruoansulatuskanavan verenvuoto ja äkkikuolema. Turvallista ja tehokasta yhdistelmäannosta ei ole vahvistettu näillä hoito-ohjeilla.

lisääntynyt toksisuus kehittyvissä elimissä: VOTRIENTIN turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole osoitettu. VOTRIENT ei ole tarkoitettu käytettäväksi lapsipotilailla. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että pazopanibi voi vaikuttaa vakavasti elinten kasvuun ja kypsymiseen varhaisen postnataalisen kehityksen aikana ja aiheuttaa toksisuutta keuhkoihin, maksaan, sydämeen ja munuaisiin sekä kuolemaan. VOTRIENT saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia elinten kehitykseen lapsipotilailla, erityisesti alle 2-vuotiailla potilailla.

alkio-Sikiötoksisuus: VOTRIENT voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle eläinten lisääntymistutkimusten ja sen vaikutusmekanismin perusteella. Eläimillä tehdyissä kehitys-ja lisääntymistoksisuustutkimuksissa tiineille rotille ja kaniineille suun kautta annettu patsopanibi koko organogeneesin ajan johti teratogeenisuuteen ja keskenmenoon systeemisellä altistuksella, joka oli pienempi kuin ihmiselle suositellulla enimmäisannoksella 800 mg.

kerro raskaana oleville naisille mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta riskistä. Neuvo hedelmällisessä iässä olevia naisia käyttämään tehokasta ehkäisyä VOTRIENT-hoidon aikana ja vähintään 2 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen. Neuvoa miehiä (mukaan lukien ne, joilla on ollut vasektomia), joilla on lisääntymiskykyisiä naispuolisia kumppaneita, käyttämään kondomia VOTRIENT-hoidon aikana ja vähintään 2 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen.

ripuli: ripulia esiintyi usein ja se oli vaikeusasteeltaan pääasiassa lievää tai kohtalaista. Potilaille tulee neuvoa, miten hallita lievä ripuli ja ilmoittaa niiden terveydenhuollon tarjoaja, jos kohtalainen tai vaikea ripuli ilmenee niin asianmukaista hoitoa voidaan toteuttaa minimoida sen vaikutus.

Lipaasiarvojen kohoaminen: YKSIHAARAISESSA PUNASOLUAPLASIATUTKIMUKSESSA lipaasiarvojen nousua havaittiin 27%: lla 181 potilaasta. VOTRIENTIN MUNUAISSOLUKARSINNOISSA kliinistä haimatulehdusta havaittiin <1%: lla (4 / 586) potilaista.

ilmarinta: satunnaistetussa RCC-tutkimuksessa kahdelle VOTRIENT-hoitoa saaneesta 290 potilaasta eikä yhdellekään plaseboryhmän potilaalle kehittynyt ilmarinta.

bradykardia: RCC: n hoitoon tarkoitetussa satunnaistetussa Votrient-tutkimuksessa havaittiin elintoimintoihin perustuvaa bradykardiaa (<60 lyöntiä minuutissa) 19%: lla VOTRIENT-hoitoa saaneista 280 potilaasta ja 11%: lla lumelääkettä saaneista 144 potilaasta.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset: voimakkaiden CYP3A4: n estäjien (esim.ketokonatsoli, ritonaviiri, klaritromysiini) samanaikainen käyttö suurentaa patsopanibipitoisuuksia ja sitä tulee välttää, mutta tarvittaessa Votrient-annos on pienennettävä 400 mg: aan. Vältä greippiä ja greippimehua.

voimakkaiden CYP3A4: n indusoijien (esim.rifampiini) samanaikaista käyttöä tulee välttää, koska patsopanibipitoisuus saattaa pienentyä. VOTRIENTIA ei pidä antaa potilaille, jotka eivät voi välttää CYP3A4: n induktoreiden kroonista käyttöä.

samanaikaista hoitoa voimakkailla P-glykoproteiinin (PGP) estäjillä tai rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjillä tulee välttää lisääntyvän patsopanibialtistuksen riskin vuoksi.

CYP-substraatit: Votrientin samanaikaista käyttöä sellaisten lääkeaineiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka metaboloituvat CYP3A4: n, CYP2D6: n tai CYP2C8: n välityksellä ei suositella. Samanaikainen anto voi estää näiden valmisteiden metaboliaa ja aiheuttaa vakavien ARs-oireiden vaaran.

votrientin ja simvastatiinin samanaikainen käyttö lisää ALAT-arvojen nousua. Jos potilaalla ilmenee ALAT-arvojen kohoamista, noudata VOTRIENTIN annostusohjeita, harkitse votrientin vaihtoehtoista käyttöä tai harkitse simvastatiinihoidon lopettamista. Vaihtoehtoisten statiinien ja VOTRIENTIN samanaikaisen käytön riskin arvioimiseksi ei ole riittävästi tietoa.

lääkkeet, jotka nostavat mahalaukun pH: ta: Vältä VOTRIENTIN samanaikaista käyttöä sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka nostavat mahalaukun pH: ta (esim.esomepratsoli), koska se saattaa pienentää patsopanibipitoisuuksia. Harkitse lyhytvaikutteisia antasideja protonipumpun estäjien (PPI) ja H2-reseptoriantagonistien sijasta. Antasidin ja patsopanibin annostelu erikseen useita tunteja.

haittavaikutukset satunnaistetussa PUNASOLUAPLASIATUTKIMUKSESSA: annoksen keskeyttäminen oli tarpeen 42%: lla VOTRIENT-potilaista. VOTRIENT-annosta pienennettiin 36%: lla potilaista.

yleisimmät ARs-arvot (≥20%) VOTRIENT-ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna olivat ripuli (52% vs 9%), HTN (40% vs 10%), hiusten värin muutokset (pigmenttimuutokset) (38% vs 3%), pahoinvointi (26% vs 9%), ruokahaluttomuus (22% vs 10%) ja oksentelu (21% vs 8%).

laboratorioarvojen poikkeavuudet, joita esiintyi>10% potilaista ja yleisemmin (≥5%) VOTRIENT-hoitoa saaneilla potilailla vs lumelääkettä saaneilla potilailla, olivat ALAT-arvon (53% vs 22%), ASAT-arvon (53% vs 19%), glukoosin (41% vs 33%) ja kokonaisbilirubiinin (36% vs 10%), fosforin (34% vs 11%) ja natriumin (31% vs 24%), magnesium (26% vs 14%) ja glukoosi (17% vs 3%); leukopenia (37% vs 6%), neutropenia (34% vs 6%), trombosytopenia (32% vs 5%) ja lymfosytopenia (31% vs 24%).

Votrient-kliinisten tutkimusten yhdistetyssä analyysissä itäaasialaispotilailla oli yleisempi neutropenia, trombosytopenia ja palmu-jalkapohjien erytrodysestesia-oireyhtymä kuin ei-Itäaasialaispotilailla. (KS. haittavaikutukset, kohta 6.1, Täydelliset Valmisteohjeet.)

Katso täydelliset valmisteyhteenvedot, mukaan lukien Laatikkovaroitus ja Lääkitysopas.