Indicazione

VOTRIENT® (pazopanib) compresse è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma a cellule renali avanzato (RCC).

Informazioni importanti sulla sicurezza per le compresse di VOTRIENT® (pazopanib)

Tossicità epatica: si è verificata epatotossicità grave e fatale. I pazienti di età superiore ai 65 anni sono ad aumentato rischio. Sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di transaminasi (alanina aminotransferasi , aspartato aminotransferasi ) e bilirubina. Aumenti delle transaminasi si verificano all’inizio del trattamento (il 92,5% di tutti gli aumenti delle transaminasi di qualsiasi grado si è verificato nelle prime 18 settimane). Lieve, indiretta (non coniugata) iperbilirubinemia può verificarsi in pazienti con sindrome di Gilbert. Nei pazienti con preesistente compromissione epatica moderata, la dose iniziale di VOTRIENT deve essere ridotta a 200 mg al giorno o devono essere prese in considerazione alternative a VOTRIENT. Il trattamento con VOTRIENT non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica. L’uso concomitante di VOTRIENT e simvastatina aumenta il rischio di aumenti delle ALT e deve essere intrapreso con cautela . Prima dell’inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento, monitorare la funzionalità epatica e interrompere, ridurre o interrompere la somministrazione come raccomandato.

Prolungamento del QT e torsioni di punta: Si sono verificati intervalli QT prolungati e aritmie, comprese torsioni di punta. Usare con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono antiaritmici o altri farmaci che possono prolungare l’intervallo QT e in quelli con malattia cardiaca preesistente rilevante. Deve essere eseguito il monitoraggio basale e periodico degli elettrocardiogrammi e il mantenimento degli elettroliti (ad es. Ipopotassiemia corretta, ipomagnesiemia e ipocalcemia prima di iniziare VOTRIENT e durante il trattamento.

Disfunzione cardiaca: Si è verificata disfunzione cardiaca, come insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). Negli studi RCC, la disfunzione cardiaca è stata osservata nello 0,6% dei 586 pazienti senza monitoraggio di routine della LVEF nello studio. Nello studio randomizzato RCC (VEG105192), la disfunzione miocardica è stata definita come sintomi di disfunzione cardiaca o diminuzione assoluta ≥15% della LVEF rispetto al basale o una diminuzione della LVEF ≥10% rispetto al basale che è anche al di sotto del limite inferiore della norma. In uno studio RCC randomizzato di VOTRIENT rispetto a sunitinib, la disfunzione miocardica si è verificata nel 13% dei 362 pazienti trattati con VOTRIENT che avevano misurato la LVEF al basale e postbaselina. CHF si è verificato nello 0,5% dei pazienti. Monitorare la pressione sanguigna (BP) e gestire come appropriato. Monitorare i segni clinici o sintomi di CHF. Condurre una valutazione basale e periodica della LVEF in pazienti a rischio di disfunzione cardiaca, inclusa una precedente esposizione alle antracicline. Sospendere o interrompere definitivamente VOTRIENT in base alla gravità della disfunzione cardiaca.

Eventi emorragici: Eventi emorragici fatali sono stati riportati nello 0,9% dei 586 pazienti negli studi RCC e emorragia cerebrale/intracranica è stata osservata in <1% (2/586) dei pazienti trattati con VOTRIENT. Nello studio RCC randomizzato, il 13% dei 290 pazienti trattati con VOTRIENT ha avuto almeno 1 evento emorragico. Gli eventi emorragici più comuni sono stati ematuria (4%), epistassi (2%), emottisi (2%) ed emorragia rettale (1%). Nove dei 37 pazienti trattati con VOTRIENT che hanno avuto eventi emorragici hanno avuto eventi gravi, tra cui emorragia polmonare, gastrointestinale (GI) e genitourinaria. L’uno per cento dei pazienti trattati con VOTRIENT è morto per emorragia. VOTRIENT non è stato studiato in pazienti con anamnesi di emottisi, emorragia cerebrale o emorragia gastrointestinale clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi. Trattenere VOTRIENT e riprendere a una dose ridotta, o interrompere definitivamente, in base alla gravità degli eventi emorragici.

Eventi tromboembolici arteriosi: Negli studi RCC, eventi tromboembolici arteriosi fatali si sono verificati nello 0,3% dei 586 pazienti. Nello studio RCC randomizzato, il 2% dei 290 pazienti trattati con VOTRIENT ha avuto infarto miocardico o ischemia, lo 0,3% ha avuto un incidente cerebrovascolare e l ‘ 1% ha avuto un evento di attacco ischemico transitorio. VOTRIENT non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico arterioso negli ultimi 6 mesi. Interrompere definitivamente VOTRIENT in caso di evento tromboembolico arterioso.

Eventi tromboembolici venosi (TEV): Si sono verificati TEV, inclusa trombosi venosa ed embolo polmonare fatale (EP). Nello studio randomizzato RCC, i TEV sono stati riportati nell ‘ 1% dei pazienti trattati con VOTRIENT. Monitorare segni e sintomi di TEV ed EP. Sospendere VOTRIENT e quindi riprendere alla stessa dose, o interrompere definitivamente, in base alla gravità del TEV.

Microangiopatia trombotica (TMA): TMA, inclusa porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e sindrome emolitica uremica (HUS), è stata riportata in studi clinici con VOTRIENT in monoterapia, in associazione con bevacizumab e in associazione con topotecan. VOTRIENT non è indicato per l’uso in combinazione con altri agenti. Sei dei 7 casi di TMA si sono verificati entro 90 giorni dall’inizio di VOTRIENT. Dopo l’interruzione del trattamento è stato osservato un miglioramento della TMA. Monitorare segni e sintomi di TMA. Sospendere definitivamente VOTRIENT nei pazienti che sviluppano TMA. Gestire come clinicamente indicato.

Perforazione e fistola GI: negli studi clinici, è stata riportata perforazione o fistola GI nello 0,9% dei 586 pazienti trattati con VOTRIENT. Perforazioni fatali si sono verificate nello 0,3% (2/586) di questi pazienti. Monitorare segni e sintomi di perforazione o fistola GI. Trattenere VOTRIENT in caso di fistola GI di grado 2 o 3 e riprendere in base al giudizio medico. Interrompere definitivamente VOTRIENT in caso di perforazione GI o fistola GI di grado 4.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/Polmonite: ILD / polmonite, che può essere fatale, è stata riportata nello 0,1% dei pazienti negli studi clinici trattati con VOTRIENT. Monitorare i pazienti per ILD / polmonite e interrompere VOTRIENT se si sviluppano sintomi di ILD o polmonite.

Sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES): PRES è stato riportato in pazienti che hanno ricevuto VOTRIENT e può essere fatale. PRES è un disturbo neurologico, che può presentarsi con mal di testa, convulsioni, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. Può essere presente ipertensione da lieve a grave (HTN). Confermare la diagnosi di PRES mediante risonanza magnetica.

Ipertensione: HTN, inclusa crisi ipertensiva, si è verificato negli studi clinici. HTN si verifica all’inizio del corso del trattamento (circa il 40% dei casi si è verificato entro il giorno 9 e il 90% dei casi si è verificato nelle prime 18 settimane). Non inizi VOTRIENT in pazienti con HTN non controllato. Ottimizzare BP prima di iniziare VOTRIENT. Monitorare la pressione arteriosa come clinicamente indicato e iniziare e aggiustare la terapia antipertensiva come appropriato. Trattenere e quindi dosare ridurre VOTRIENT, o interrompere definitivamente, in base alla gravità di HTN. Circa l ‘ 1% dei pazienti ha richiesto la sospensione permanente di VOTRIENT a causa di HTN.

Rischio di compromissione della guarigione delle ferite: nei pazienti che ricevono farmaci che inibiscono la via di segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) possono verificarsi complicanze compromesse della guarigione delle ferite. Pertanto, VOTRIENT ha il potenziale per influenzare negativamente la guarigione delle ferite. Trattenere VOTRIENT almeno 1 settimana prima della chirurgia elettiva. Non somministrare per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a quando non si verifica un’adeguata guarigione della ferita. La sicurezza di riprendere VOTRIENT dopo che le complicanze della guarigione della ferita sono state risolte non è stata stabilita.

Ipotiroidismo: ipotiroidismo è stato riportato nel 7% dei 290 pazienti trattati con VOTRIENT nello studio randomizzato RCC. Monitorare i test tiroidei al basale, durante il trattamento e come clinicamente indicato. Gestire l’ipotiroidismo come appropriato.

Proteinuria: Nello studio randomizzato RCC, la proteinuria è stata riportata come reazione avversa (AR) nel 9% dei 290 pazienti trattati con VOTRIENT, portando alla sospensione del trattamento in 2 pazienti. Eseguire analisi basali e periodiche delle urine durante il trattamento con la misurazione di follow-up della proteina urinaria di 24 ore come clinicamente indicato. Trattenere VOTRIENT, quindi riprendere a una dose ridotta o interrompere definitivamente, in base alla gravità della proteinuria. Interrompere definitivamente nei pazienti con sindrome nefrosica.

Sindrome da lisi tumorale (TLS): Casi di TLS, inclusi casi fatali, sono stati riportati in pazienti con RCC trattati con VOTRIENT. I pazienti possono essere a rischio di TLS se hanno tumori in rapida crescita, un elevato carico tumorale, disfunzione renale o disidratazione. Monitorare attentamente i pazienti a rischio, prendere in considerazione una profilassi appropriata e trattare come clinicamente indicato.

Infezione: Sono state riportate infezioni gravi (con o senza neutropenia), alcune con esito fatale. Monitorare segni e sintomi e trattare prontamente l’infezione attiva. Considerare l’interruzione o la sospensione di VOTRIENT.

Aumento della tossicità con altre terapie antitumorali: VOTRIENT non è indicato per l’uso in combinazione con altri agenti. Negli studi clinici con la somministrazione di VOTRIENT in associazione con lapatinib o con pemetrexed è stato osservato un aumento della tossicità e della mortalità. Le tossicità fatali osservate includevano emorragia polmonare, emorragia gastrointestinale e morte improvvisa. Con questi regimi non è stata stabilita una dose di associazione sicura ed efficace.

Aumento della tossicità negli organi in via di sviluppo: la sicurezza e l’efficacia di VOTRIENT nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. L’uso di VOTRIENT non è indicato nei pazienti pediatrici. Studi su animali hanno dimostrato che pazopanib può influenzare gravemente la crescita e la maturazione degli organi durante lo sviluppo postnatale precoce e ha portato a tossicità per polmoni, fegato, cuore e reni e alla morte. VOTRIENT può potenzialmente causare gravi effetti avversi sullo sviluppo degli organi nei pazienti pediatrici, in particolare nei pazienti di età inferiore ai 2 anni.

Tossicità embrio-fetale: VOTRIENT può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta sulla base di studi sulla riproduzione animale e del suo meccanismo d’azione. In studi di tossicologia dello sviluppo e della riproduzione su animali, la somministrazione orale di pazopanib a ratti e conigli gravidi durante l’organogenesi ha determinato teratogenicità e aborto a esposizioni sistemiche inferiori a quelle osservate alla dose massima raccomandata nell’uomo di 800 mg.

Avvisare le donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consigliare alle femmine con potenziale riproduttivo di usare un contraccettivo efficace durante il trattamento con VOTRIENT e per almeno 2 settimane dopo la dose finale. Consigliare ai maschi (compresi quelli che hanno avuto vasectomie) con partner di sesso femminile con potenziale riproduttivo di usare il preservativo durante il trattamento con VOTRIENT e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose.

Diarrea: la diarrea si è verificata frequentemente ed è stata prevalentemente di gravità da lieve a moderata. I pazienti devono essere informati su come gestire la diarrea lieve e di informare il proprio fornitore di assistenza sanitaria se da moderata a grave diarrea si verifica in modo da una gestione appropriata può essere implementato per ridurre al minimo il suo impatto.

Aumento della lipasi: In uno studio RCC a braccio singolo, sono stati osservati aumenti dei valori di lipasi per il 27% dei 181 pazienti. Negli studi RCC su VOTRIENT, è stata osservata pancreatite clinica in<1% (4/586) dei pazienti.

Pneumotorace: due dei 290 pazienti trattati con VOTRIENT e nessun paziente nel braccio placebo nello studio RCC randomizzato hanno sviluppato uno pneumotorace.

Bradicardia: Nello studio randomizzato di VOTRIENT per il trattamento della RCC, è stata osservata bradicardia basata sui segni vitali (<60 battiti al minuto) nel 19% dei 280 pazienti trattati con VOTRIENT e nell ‘ 11% dei 144 pazienti nel braccio placebo.

Interazioni farmacologiche: la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina) aumenta le concentrazioni di pazopanib e deve essere evitata, ma, se giustificato, ridurre la dose di VOTRIENT a 400 mg. Evitare pompelmo e succo di pompelmo.

L ‘ uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina) deve essere evitato a causa della potenziale riduzione delle concentrazioni di pazopanib. VOTRIENT non deve essere usato in pazienti che non possono evitare l’uso cronico di induttori del CYP3A4.

Il trattamento concomitante con potenti inibitori della P-glicoproteina (PGP) o della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) deve essere evitato a causa del rischio di aumento dell’esposizione a pazopanib.

Substrati del CYP: L’uso concomitante di VOTRIENT con agenti con strette finestre terapeutiche metabolizzate dal CYP3A4, dal CYP2D6 o dal CYP2C8 non è raccomandato. La somministrazione concomitante può provocare l’inibizione del metabolismo di questi prodotti e creare il potenziale per gravi ARs.

L ‘uso concomitante di VOTRIENT e simvastatina aumenta l’ incidenza di aumenti delle ALT. Se un paziente sviluppa aumenti delle ALT, seguire le linee guida per il dosaggio di VOTRIENT, prendere in considerazione alternative a VOTRIENT o prendere in considerazione la sospensione della simvastatina. Non esistono dati sufficienti per valutare il rischio di somministrazione concomitante di statine alternative e VOTRIENT.

Farmaci che aumentano il pH gastrico: Evitare l’uso concomitante di VOTRIENT con farmaci che aumentano il pH gastrico (es. esomeprazolo) a causa del potenziale di diminuzione delle concentrazioni di pazopanib. Considerare antiacidi a breve durata d’azione al posto degli inibitori della pompa protonica (PPI) e degli antagonisti del recettore H2. Antiacido separato e pazopanib dosaggio di diverse ore.

Reazioni avverse nello studio RCC randomizzato: è stata necessaria un’interruzione della dose per il 42% dei pazienti trattati con VOTRIENT. La dose di VOTRIENT è stata ridotta nel 36% dei pazienti.

Le ARs più comuni (≥20%) per VOTRIENT vs placebo sono state diarrea (52% vs 9%), HTN (40% vs 10%), alterazioni del colore dei capelli (depigmentazione) (38% vs 3%), nausea (26% vs 9%), anoressia (22% vs 10%) e vomito (21% vs 8%).

anomalie di Laboratorio che si verificano nel >il 10% dei pazienti e, più comunemente (≥5%) in pazienti che assumono VOTRIENT vs placebo, inclusi gli aumenti delle ALT (53% vs 22%), AST (53% vs 19%), glucosio (41% vs 33%) e la bilirubina totale (36% vs 10%); diminuisce in fosforo (34% vs 11%), sodio (31% vs 24%), magnesio (26% vs 14%) e glucosio (17% vs 3%); e leucopenia (37% vs 6%), neutropenia (34% vs 6%), trombocitopenia (32% vs 5%) e linfocitopenia (31% vs 24%).

In un ‘analisi aggregata degli studi clinici di VOTRIENT, i pazienti dell’ Asia orientale hanno mostrato una maggiore frequenza di neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare rispetto ai pazienti non dell ‘ Asia orientale. (Vedere Reazioni avverse, Paragrafo 6.1, per tutte le informazioni sulla prescrizione.)

Si prega di consultare le informazioni complete sulla prescrizione, incluso l’avviso in scatola e la Guida ai farmaci.