Surveillance médicale

Sandimmun ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés en thérapie immunosuppressive et pouvant assurer un suivi adéquat, y compris un examen physique complet régulier, une mesure de la pression artérielle et un contrôle des paramètres de sécurité en laboratoire. Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en charge dans des installations dotées de laboratoires adéquats et de ressources médicales de soutien. Le médecin responsable du traitement d’entretien doit recevoir des informations complètes pour le suivi du patient.

Lymphomes et autres tumeurs malignes

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de développer des lymphomes et autres tumeurs malignes, en particulier celles de la peau. Le risque accru semble être lié au degré et à la durée de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’agents spécifiques.

Un schéma thérapeutique contenant plusieurs immunosuppresseurs (dont la ciclosporine) doit donc être utilisé avec prudence car cela pourrait entraîner des troubles lymphoprolifératifs et des tumeurs d’organes solides, dont certaines avec des décès signalés.

Compte tenu du risque potentiel de malignité cutanée, les patients sous Sandimmun, en particulier ceux traités pour le psoriasis ou la dermatite atopique, doivent être avertis d’éviter une exposition excessive au soleil non protégée et ne doivent pas recevoir d’irradiation aux ultraviolets B concomitante ou de photochimiothérapie PUVA.

Infections

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine prédispose les patients au développement d’une variété d’infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent avec des agents pathogènes opportunistes. L’activation d’infections latentes à polyomavirus pouvant conduire à une néphropathie associée au polyomavirus (PVAN), en particulier à une néphropathie du virus BK (BKVN), ou à une leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (LEMP), a été observée chez des patients recevant de la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des conséquences graves et/ou mortelles ont été rapportées. Des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces doivent être utilisées, en particulier chez les patients sous traitement immunosuppresseur multiple à long terme.

Toxicité rénale

Une complication fréquente et potentiellement grave, une augmentation de la créatinine sérique et de l’urée, peut survenir au cours du traitement par Sandimmun. Ces modifications fonctionnelles dépendent de la dose et sont initialement réversibles, répondant généralement à une réduction de la dose. Pendant le traitement à long terme, certains patients peuvent développer des modifications structurelles du rein (par exemple une fibrose interstitielle) qui, chez les patients transplantés rénaux, doivent être différenciées des modifications dues à un rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale est donc nécessaire conformément aux directives locales pour l’indication en question (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hépatotoxicité

Sandimmun peut également entraîner une augmentation dose-dépendante et réversible de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8). Des cas spontanés et sollicités d’hépatotoxicité et de lésions hépatiques, notamment de cholestase, d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique, ont été rapportés chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des rapports comprenaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d’autres facteurs de confusion, notamment des complications infectieuses et des co-médicaments à potentiel hépatotoxique. Dans certains cas, principalement chez les patients transplantés, des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètres évaluant la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Population âgée (65 ans et plus)

Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être surveillée avec une attention particulière.

Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2)

Lorsque Sandimmun est utilisé chez des patients transplantés, une surveillance systématique des taux sanguins de ciclosporine est une mesure de sécurité importante. Pour surveiller les taux de ciclosporine dans le sang total, un anticorps monoclonal spécifique (mesure du composé parent) est préféré; une méthode de chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP), qui mesure également le composé parent, peut également être utilisée. Si du plasma ou du sérum est utilisé, un protocole de séparation standard (temps et température) doit être suivi. Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, soit l’anticorps monoclonal spécifique doit être utilisé, soit des mesures parallèles utilisant à la fois l’anticorps monoclonal spécifique et l’anticorps monoclonal non spécifique doivent être effectuées, afin d’assurer une dose qui fournit une immunosuppression adéquate.

Chez les patients non transplantés, une surveillance occasionnelle des taux sanguins de ciclosporine est recommandée, par exemple lorsque Sandimmun est co-administré avec des substances susceptibles d’interférer avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, ou en cas de réponse clinique inhabituelle (par ex. manque d’efficacité ou augmentation de l’intolérance médicamenteuse telle qu’un dysfonctionnement rénal).

Il faut se rappeler que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n’est qu’un des nombreux facteurs contribuant à l’état clinique du patient. Les résultats ne doivent donc servir que de guide pour la posologie en relation avec d’autres paramètres cliniques et de laboratoire.

Hypertension

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement par Sandimmun. Si une hypertension se développe, un traitement antihypertenseur approprié doit être instauré. La préférence doit être donnée à un antihypertenseur qui n’interfère pas avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l’isradipine (voir rubrique 4.5).

Augmentation des lipides sanguins

Comme il a été rapporté que le Sandimmun induisait une légère augmentation réversible des lipides sanguins, il est conseillé d’effectuer des déterminations lipidiques avant le traitement et après le premier mois de traitement. En cas d’augmentation des lipides, une restriction des graisses alimentaires et, le cas échéant, une réduction de la dose doivent être envisagées.

Hyperkaliémie

La ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. La prudence est également de mise lorsque la ciclosporine est co-administrée avec des médicaments d’épargne potassique (par exemple des diurétiques d’épargne potassique, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) ou des médicaments contenant du potassium, ainsi que chez les patients suivant un régime riche en potassium. Le contrôle des niveaux de potassium dans ces situations est conseillé.

L’hypomagnésémie

La ciclosporine améliore la clairance du magnésium. Cela peut entraîner une hypomagnésémie symptomatique, en particulier pendant la période péri-transplantation. Le contrôle des taux sériques de magnésium est donc recommandé en période de péri-greffe, notamment en présence de symptômes/signes neurologiques. Si cela est jugé nécessaire, une supplémentation en magnésium doit être administrée.

Hyperuricémie

La prudence est de mise lors du traitement des patients atteints d’hyperuricémie.

Vaccins vivants atténués

Pendant le traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Interactions

Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de ciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent sensiblement les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (voir rubrique 4.5).

La toxicité rénale doit être surveillée lors de l’initiation de l’utilisation de la ciclosporine en association avec des substances actives augmentant les taux de ciclosporine ou avec des substances présentant une synergie néphrotoxique (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée (voir rubrique 4.5).

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, le transporteur d’efflux multidrogue de la glycoprotéine P et des protéines de transport d’anions organiques (OATP) et peut augmenter les taux plasmatiques de co-médicaments qui sont des substrats de cette enzyme et / ou de ce transporteur. La prudence est de mise lors de l’administration concomitante de ciclosporine avec de tels médicaments ou lors de l’utilisation concomitante (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l’exposition aux inhibiteurs de l’HMG-COA réductase (statines). Lorsqu’il est administré en même temps que la ciclosporine, la posologie des statines doit être réduite et l’utilisation concomitante de certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant sur l’étiquette. Le traitement par statines doit être temporairement interrompu ou interrompu chez les patients présentant des signes et symptômes de myopathie ou ceux présentant des facteurs de risque prédisposant à une atteinte rénale sévère, y compris une insuffisance rénale, secondaire à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Après l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l’ASC de la lercanidipine a été multipliée par trois et l’ASC de la ciclosporine a été augmentée de 21 %. Par conséquent, l’association simultanée de ciclosporine et de lercanidipine doit être évitée. L’administration de ciclosporine 3 heures après la lercanidipine n’a entraîné aucune modification de l’ASC de la lercanidipine, mais l’ASC de la ciclosporine a été augmentée de 27%. Cette association doit donc être administrée avec prudence avec un intervalle d’au moins 3 heures.

Excipients spéciaux : Éthanol

Le Sandimmun contient environ 12% vol. éthanol. Une dose de 500 mg de Sandimmun contient 500 mg d’éthanol, ce qui équivaut à près de 15 ml de bière ou 5 ml de vin. Cela peut être nocif chez les patients alcooliques et doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, chez les patients présentant une maladie du foie ou une épilepsie, ou si le patient est un enfant.

Excipients spéciaux: Sorbitol

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre de gélules de Sandimmun en raison de la présence de sorbitol.

Précautions supplémentaires dans les indications non transplantées

Les patients présentant une insuffisance rénale (à l’exception des patients atteints du syndrome néphrotique présentant un degré admissible d’insuffisance rénale), une hypertension non contrôlée, des infections non contrôlées ou tout type de malignité ne doivent pas recevoir de ciclosporine.

Avant l’initiation du traitement, une évaluation de base fiable de la fonction rénale doit être établie par au moins deux mesures de l’EGFR. La fonction rénale doit être évaluée fréquemment tout au long du traitement pour permettre une adaptation posologique (voir rubrique 4.2).

Précautions supplémentaires en cas d’uvéite endogène

Sandimmun doit être administré avec prudence chez les patients atteints du syndrome neurologique de Behcet. L’état neurologique de ces patients doit être surveillé attentivement.

Il n’y a qu’une expérience limitée de l’utilisation de Sandimmun chez les enfants atteints d’uvéite endogène.

Précautions supplémentaires dans le syndrome néphrotique

Les patients dont la fonction rénale initiale est anormale doivent initialement être traités par 2,5 mg / kg / jour et doivent être surveillés très attentivement.

Chez certains patients, il peut être difficile de détecter une dysfonction rénale induite par le Sandimmun en raison de modifications de la fonction rénale liées au syndrome néphrotique lui-même. Ceci explique pourquoi, dans de rares cas, des altérations rénales structurelles associées à Sandimmun ont été observées sans augmentation de la créatinine sérique. Une biopsie rénale doit être envisagée chez les patients présentant une néphropathie à changement minimal dépendante des stéroïdes, chez lesquels le traitement par Sandimmun est maintenu depuis plus de 1 an.

Chez les patients atteints du syndrome néphrotique traités par des immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), des tumeurs malignes (y compris le lymphome de Hodgkin) ont parfois été rapportées.

Précautions supplémentaires dans la polyarthrite rhumatoïde

Après 6 mois de traitement, la fonction rénale doit être évaluée toutes les 4 à 8 semaines en fonction de la stabilité de la maladie, de sa co-médication et des maladies concomitantes. Des contrôles plus fréquents sont nécessaires lorsque la dose de Sandimmun est augmentée, ou que le traitement concomitant avec un AINS est initié ou que sa posologie est augmentée. L’arrêt de Sandimmun peut également devenir nécessaire si l’hypertension se développant pendant le traitement ne peut pas être contrôlée par un traitement approprié.

Comme pour les autres traitements immunosuppresseurs à long terme, il faut tenir compte d’un risque accru de troubles lymphoprolifératifs. Une prudence particulière doit être observée si Sandimmun est utilisé en association avec du méthotrexate en raison d’une synergie néphrotoxique.

Précautions supplémentaires dans le psoriasis

L’arrêt du traitement par Sandimmun est recommandé si l’hypertension se développant pendant le traitement ne peut pas être contrôlée par un traitement approprié.

Les patients âgés ne doivent être traités qu’en présence d’un psoriasis invalidant et la fonction rénale doit être surveillée avec une attention particulière.

Il n’y a qu’une expérience limitée de l’utilisation de Sandimmun chez les enfants atteints de psoriasis.

Chez les patients psoriasiques sous ciclosporine, comme chez ceux sous traitement immunosuppresseur classique, des tumeurs malignes (en particulier de la peau) ont été rapportées. Les lésions cutanées non typiques du psoriasis, mais suspectées d’être malignes ou pré-malignes doivent être biopsiées avant le début du traitement par Sandimmun. Les patients présentant des altérations malignes ou pré-malignes de la peau ne doivent être traités par Sandimmun qu’après un traitement approprié de ces lésions et s’il n’existe aucune autre option pour un traitement réussi.

Chez quelques patients psoriasiques traités par Sandimmun, des troubles lymphoprolifératifs sont apparus. Ceux-ci répondaient à un arrêt rapide du traitement.

Les patients sous Sandimmun ne doivent pas recevoir d’irradiation ultraviolette B concomitante ou de photochimiothérapie PUVA.

Précautions supplémentaires dans la dermatite atopique

L’arrêt de Sandimmun est recommandé si l’hypertension se développant pendant le traitement ne peut pas être contrôlée par un traitement approprié.

L’expérience avec le Sandimmun chez les enfants atteints de dermatite atopique est limitée.

Les patients âgés ne doivent être traités qu’en présence d’une dermatite atopique invalidante et la fonction rénale doit être surveillée avec une attention particulière.

La lymphadénopathie bénigne est généralement associée à des éruptions cutanées dans la dermatite atopique et disparaît invariablement spontanément ou avec une amélioration générale de la maladie.

La lymphadénopathie observée sous traitement par la ciclosporine doit être surveillée régulièrement.

Une adénopathie qui persiste malgré une amélioration de l’activité de la maladie doit être examinée par biopsie par mesure de précaution pour s’assurer de l’absence de lymphome.

Les infections à herpès simplex actif doivent pouvoir disparaître avant le début du traitement par Sandimmun, mais ne sont pas nécessairement une raison pour l’arrêt du traitement si elles surviennent pendant le traitement, sauf si l’infection est grave.

Les infections cutanées par Staphylococcus aureus ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement par Sandimmun, mais doivent être contrôlées avec des agents antibactériens appropriés. L’érythromycine orale, dont on sait qu’elle peut augmenter la concentration sanguine de ciclosporine (voir rubrique 4.5), doit être évitée. S’il n’y a pas d’alternative, il est recommandé de surveiller de près les taux sanguins de ciclosporine, la fonction rénale et les effets secondaires de la ciclosporine.

Les patients sous Sandimmun ne doivent pas recevoir d’irradiation ultraviolette B concomitante ou de photochimiothérapie PUVA.

Utilisation pédiatrique dans des indications non transplantées

À l’exception du traitement du syndrome néphrotique, il n’existe pas d’expérience adéquate disponible avec Sandimmun. Son utilisation chez les enfants de moins de 16 ans pour des indications non transplantées autres que le syndrome néphrotique ne peut être recommandée.