PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le Reslizumab est un antagoniste de l’interleukine-5 (IgG4, kappa). L’IL-5 est la principale cytokine responsable de la croissance et de la différenciation, du recrutement, de l’activation et de la survie des éosinophiles. Le Reslizumab se lie à l’IL-5 avec une constante d’adissociation de 81 pM, inhibant la bioactivité de l’IL-5 en bloquant sa liaison à la chaîne alpha du complexe récepteur de l’IL-5 exprimé sur la surface des éosinophiles. L’inflammation est un élément important de la pathogenèse de l’asthme. Les types de cellules multiples (par exemple, les mastocytes, les éosinophiles, les neutrophiles, les macrophages, les lymphocytes) et les médiateurs (par exemple, l’histamine, les eicosanoïdes, les leucotriènes, les cytokines) sont impliqués dans l’inflammation. Le Reslizumab, en inhibant la signalisation de l’IL-5, réduit la production et la survie des éosinophiles; cependant, le mécanisme de l’action du reslizumab dans l’asthme n’a pas été définitivement établi.

Pharmacodynamique

Dans les études cliniques avec CINQAIR à 3 mg/kg, des réductions du nombre d’éosinophiles sanguins ont été observées après la première dose et maintenues pendant 52 semaines de traitement sans signe de tachyphylaxie. Le nombre moyen d’éosinophiles était de 696 cellules/lcM (n = 245) et de 624 cellules/lcM (n = 244) au départ, et il y avait 55 cellules/lcM (réduction de 92 %, n = 212) et 496 cellules/lcM (réduction de 21 %, n = 212) à la visite de la semaine 52 pour les groupes de traitement CINQAIR et placebo, respectivement. Une réduction précoce des éosinophiles était apparente chez un sous-ensemble de patientsqui avaient évalué le nombre d’éosinophiles dans le sang aux jours 2-3: 220 cellules/ mcL et 610/MCL pour CINQAIR (n = 35) et placebo (n = 32), respectivement. Les éosinophiles sont revenus par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par CINQAIR qui ont effectué une évaluation de suivi de 90 jours (n = 35 480 cellules / lcM), environ 120 jours après la dernière dose de CINQAIR.

Les réductions des éosinophiles sanguins étaient liées aux taux sériques de eslizumab, c’est-à-dire que des réductions plus importantes des éosinophiles sanguins étaient observées chez les sujets présentant des concentrations sériques de reslizumab plus élevées.

Les anticorps anti-reslizumab issus du traitement n’ont pas interféré avec l’effet de réduction des éosinophiles dans le sang par le reslizumab.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du reslizumab a été caractérisée chez des adultes en bonne santé (n=130), chez des patients asthmatiques (n=438) et dans d’autres populations de patients (n =236). Les caractéristiques pharmacocinétiques du reslizumab étaient similaires entre ces populations. La variabilité interindividuelle de l’exposition maximale et globale était d’environ 20 à 30 %.

Des concentrations sériques maximales ont généralement été observées à la fin de la perfusion. Les concentrations sériques de reslizumab ont généralement diminué de manière biphasique. Après des doses multiples, les concentrations sériques d’ofreslizumab se sont accumulées d’environ 1,5 à 1,9 fois.

L’exposition systémique au reslizumab ne semblait pas affectée par la présence d’anticorps anti-reslizumab puissants.

Distribution

Le Reslizumab a un volume de distribution d’environ 5 litres, ce qui suggère une distribution minimale aux tissus extravasculaires.

Métabolisme

Comme d’autres anticorps monoclonaux, le reslizumab est dégradé par protéolyse enzymatique en petits peptides et acides aminés. L’Asreslizumab se lie à une cible soluble, il ne devrait pas passer par une clairance médiée par une cible cible.

Élimination

La clairance du reslizumab était d’environ 7 mL/heure.Le reslizumab a une demi-vie d’environ 24 jours.

Populations spécifiques

Âge, Race Et Sexe

Les analyses pharmacocinétiques de la population ont démontré qu’il n’y avait aucun effet significatif de l’âge, de la race ou du sexe sur la pharmacocinétique du reslizumab.

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du reslizumab. Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué qu’il n’y avait pas de différence significative dans la pharmacocinétique de l’ofreslizumab entre les patients présentant des tests de la fonction hépatique normale (bilirubine totale sans ou égale à la LSN et aspartate aminotransférase inférieure ou égale à la LSN) et des tests de la fonction hépatique légèrement augmentés (bilirubine totale au-dessus de la LSN et inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN ou AST supérieure à la LSN et bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du reslizumab. Les résultats des analyses populationPK ont indiqué qu’il n’y avait pas de différence significative dans la pharmacocinétique de l’ofreslizumab entre les patients présentant une fonction rénale normale (taux de filtration glomérulaire estimé supérieur ou égal à 90 mL / min / 1,73 m2), une insuffisance rénale légère (eGFR 60-89 mL /min / 1,73 m2) et une insuffisance rénale modérée (eGFR 30-59 mL/min / 1,73 m2).

Interactions médicamenteuses

Les données in vitro indiquent que l’IL-5 et le reslizumab ne sont pas susceptibles d’affecter l’activité enzymatique des CYP1A2, 2B6 ou 3A4.

Aucune étude clinique formelle d’interaction médicamenteuse n’a été menée avec le reslizumab. Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que l’utilisation concomitante d’antagonistes des leucotriènes ou de corticostéroïdes n’affecte pas la pharmacocinétique du réslizumab.

Études cliniques

Le programme de développement de l’asthme pour CINQAIR 3 mg/kg (administré une fois toutes les 4 semaines) comprenait 4 études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (études I à IV) d’une durée de 16 à 52 semaines impliquant 981 patients de 12 ans et plus. Bien que les patients âgés de 12 à 17 ans aient été inclus dans ces essais, l’utilisation de CINQAIR n’est pas approuvée dans ce groupe d’âge. Tous les sujets ont poursuivi leur traitement d’arrière-plan par l’asthme pendant toute la durée des études.

Études I et II

Les études I et II étaient des études de 52 semaines chez 953 patients souffrant d’asthme qui devaient présenter un taux d’éosinophiles dans le sang d’au moins 400/ mcL (dans les 3 à 4 semaines suivant l’administration) et au moins 1 exacerbation d’asthme nécessitant une utilisation systémique de corticostéroïdes au cours des 12 derniers mois. La majorité des patients (82 %) prenaient des corticostéroïdes inhalés à dose moyenne à élevée et un bétaagoniste à action prolongée (SCI/LABA) au début du traitement. Les corticostéroïdes oraux d’entretien (OCS) (jusqu’à 10 mg de prednisone par jour ou l’équivalent) ont été autorisés; 106 patients (11 %) étaient sous OCS à l’inclusion. CINQAIR 3 mg / kg administré une fois toutes les 4 semaines pour atotal de 13 doses a été évalué par rapport au placebo.

Etude III

L’Etude III a été une étude de 16 semaines menée auprès de 315 patients pour lesquels un taux d’éosinophiles dans le sang d’au moins 400/mcL était requis au moment du dépistage (dans les 3 à 4 semaines suivant l’administration). Les OCS de maintenance n’étaient pas autorisés. CINQAIR 3 mg / kg ou 0,3 mg / kg administré une fois toutes les 4 semaines pour un total de 4 doses a été évalué par rapport au placebo. Alors que 2 doses de CINQAIR ont été étudiées, CINQAIR3 mg/ kg est la seule dose recommandée.

Étude IV

L’étude IV a duré 16 semaines chez 496 patients non sélectionnés pour les taux d’éosinophiles sanguins de base (environ 80% des patients présentaient un taux d’éosinophiles sanguins ascendant inférieur à 400/ mcL). Les OCS de maintenance n’étaient pas autorisés. CINQAIR 3 mg / kg administré une foischaque semaine pour un total de 4 doses a été évalué par rapport au placebo.

Les données démographiques et les caractéristiques de base de ces 4 études sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
une ligne de base pour la fonction pulmonaire et le compte éosinophile est le jour de la randomisation. FEV1 = volume expiratoire forcé en 1 seconde; SABA = bétaagoniste à courte durée d’action. Tous les patients devaient suivre un traitement de fond par corticostéroïdes inhalés (SCI) et auraient pu recevoir une combinaison de traitements de fond (SCI avec ou sans autre contrôleur).

Exacerbations

Le critère d’évaluation principal des études I et II était La fréquence des exacerbations d’asthme pour chaque patient au cours de la période de traitement de 52 semaines. Une exacerbation de l’asthme a été définie comme une aggravation de l’asthme qui nécessitait au moins 1 des interventions médicales suivantes:

1. Soit l’utilisation d’un corticostéroïde systémique, soit ≥2 fois une augmentation de l’utilisation d’ICS pendant 3 jours ou plus, et/ou
2. Un traitement d’urgence lié à l’asthme comprenant au moins 1 des éléments suivants: une visite imprévue à leur professionnel de la santé pour un traitement par nébuliseur ou un autre traitement urgent pour prévenir l’aggravation des symptômes de l’asthme; une visite à la salle d’urgence pour un traitement lié à l’asthme; ou une hospitalisation liée à l’asthme.

L’intervention médicale a dû être corroborée par au moins 1 des éléments suivants: 1) une diminution du volume expiratoire forcé en 1 seconde (VEMS 1) de 20% ou plus par rapport à l’inclusion, 2) une diminution du débit expiratoire de pointe (PEFR) de 30% ou plus par rapport à l’inclusion sur 2 jours consécutifs, ou 3) une aggravation des symptômes ou d’autres signes cliniques par évaluation médicale de l’événement.

Dans les études I et II, les patients recevant CINQAIR 3 mg/kgadministré une fois toutes les 4 semaines ont présenté une réduction significative du taux d’exacerbations d’allasthma par rapport au placebo (tableau 2). Exacerbations nécessitant l’utilisation d’un corticostéroïde systémique (p. ex., OCS) ainsi que les exacerbations résultant d’une hospitalisation ou d’une visite aux urgences ont chacune été réduites avec CINQAIR 3 mg / kg.

Tableau 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
a Patients randomisés

La proportion de patients qui n’ont pas subi d’exacerbation d’anasthma au cours de la période de traitement de 52 semaines était plus élevée dans le groupe des patients à 3 mg / kg (62% et 75%) par rapport à avec le groupe placebo (46% et 55%), dans les études I et II, respectivement. Le délai avant la première exacerbation de l’asthme était significativement plus long pour les groupes recevant CINQAIR 3 mg / kg par rapport àplacebo dans les deux études I et II. Un chiffre représentatif de l’étude I est présenté ci-dessous (Figure 1). L’étude II a montré des résultats similaires.

Figure 1: Délai avant la Première Exacerbation de l’Asthme par Groupe de Traitement chez les Patients souffrant d’Asthme Sévère avec un Phénotype Éosinophile (Étude I)

Fonction pulmonaire

L’effet de CINQAIR 3 mg/kg administré une fois toutes les 4 semaines sur le VEVE1 au fil du temps par rapport au placebo a été évalué dans les 4 études (tableau 3). Le VEF1 était le critère d’évaluation principal dans les études sur la fonction pulmonaire d’une durée de 16 semaines : Étude III (Figure 2) et Étude IV.

L’étude III a également étudié une dose plus faible, CINQAIR 0,3 mg / kg, qui a produit des changements significatifs mais numériquement plus faibles dans le VEF1 et la réduction de la glycosinophilie par rapport à la dose de 3 mg/kg. Alors que 2 doses de CINQAIR ont été étudiées, CINQAIR 3 mg / kg est la seule dose recommandée.

L’étude IV a été la seule à tester CINQAIR à 3 mg/kg chez des patients atteints d’asthma non sélectionnés pour les éosinophiles sanguins (dose mesurée de 3 à 4 semaines à priorto); association de l’effet du traitement (c.-à-d., différence entre Cinqair et placebo dans la variation du VEVE1 à la semaine 16) et les éosinophiles sanguins de base n’ont pas été observés.

Tableau 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor des éosinophiles sanguins

Des améliorations du VEVE1 ont été observées 4 semaines après la première dose de CINQAIR pour les études I et II et maintenues jusqu’à la semaine 52.

Figure 2: Changement Moyen par rapport à la Valeur initiale chez les patients hospitalisés au VEV1 souffrant d’asthme Sévère avec un Phénotype Éosinophile (Étude III)

Le Questionnaire sur le contrôle de l’asthme-7 (ACQ-7) et le Questionnaire sur la qualité de vie de l’asthme (AQLQ) ont tous deux été évalués dans les études I, II et III. Le taux de réponse pour les deux mesures a été défini comme une amélioration de 0,5 ou plus comme seuil sur 16 semaines.