La drépanocytose (SCD) est un trouble de santé publique mondial qui touche des millions de personnes à travers le monde. Il s’agit d’un trouble monogène causé par une mutation ponctuelle de A à T du gène 𝛽-globine qui produit une hémoglobine anormale S (Hb S), qui polymérise à l’état désoxygéné, entraînant une déformation physique ou une faucille des érythrocytes. Les érythrocytes faucilles favorisent la vaso-occlusion et l’hémolyse, qui sont deux caractéristiques cellulaires majeures de la maladie. Les progrès rapides réalisés dans la compréhension de la génétique moléculaire du SCD au début du 20e siècle n’ont pas été égalés par des progrès comparables vers la compréhension de ses complications cliniques et le développement de thérapies efficaces. La réévaluation contemporaine du SCD en tant que produit d’interactions génétiques multiples promet de surmonter les contraintes historiques du paradigme de la maladie à gène unique qui a inévitablement entravé la traduction des découvertes de la recherche en avantages cliniques.

Deux articles marquants de la fin des années 1940 par les lauréats du prix Nobel Linus Pauling et Janet Watson ont fourni les bases moléculaires du SCD et une stratégie rationnelle pour traiter la maladie. La publication de Pauling et coll., L’anémie falciforme, une maladie moléculaire, dans la nature en 1949 a établi la SCD comme la première maladie humaine moléculaire, et elle a établi le schéma d’hérédité du trouble et des maladies monogéniques en général. De plus, ce travail fondateur a jeté les bases de l’explosion des connaissances en génétique moléculaire humaine des décennies plus tard qui a donné naissance à une nouvelle discipline appelée thérapie génique. La publication de Watson The Significance of the Paucity of Drépanocyte in Negro Infants a fourni le concept selon lequel l’hémoglobine fœtale (Hb F) améliore la présentation clinique du SCD pour la première fois en 1948, inaugurant l’un des domaines les plus étudiés de la recherche sur le SCD.

Les progrès de la génétique, des Mécanismes cellulaires et moléculaires et de la thérapie de la SCD au cours des deux décennies qui ont suivi les travaux fondateurs de Pauling et Watson ont été principalement motivés par des études sur les érythrocytes, impliquant la polymérisation de l’Hb S et des variantes de l’hémoglobine anti-picotement, la rhéologie et la membrane des globules rouges. Un point culminant parmi ces études a été le travail historique de Kan et Dozy publié dans l’article Séquence d’ADN adjacente au gène structurel de la Bêta-Globine humaine: Relation avec la mutation de la Faucille. Cette étude a décrit pour la première fois la présence de polymorphismes mononucléotidiques dans le génome humain, et elle a initié une nouvelle voie de recherche qui a conduit à la découverte de l’origine multicentrique de la mutation de la faucille, et elle a jeté les bases des études d’association génétique dans le SCD, qui sont actuellement un objectif majeur de plusieurs recherches.

Dans les années 1980, la portée de la recherche sur le SCD s’est étendue au-delà des érythrocytes pour englober la biologie vasculaire, notamment l’endothélium, la coagulation et l’inflammation. Vingt ans plus tard, la preuve la plus convaincante que ces facteurs jouent un rôle critique dans la pathogenèse du SCD est la démonstration que l’adhésion induite par le facteur de nécrose tumorale des leucocytes à l’endothélium vasculaire fournit les événements cellulaires initiaux de vaso-occlusion dans un modèle murin de SCD. La découverte de la région de contrôle du locus (LCR) par deux groupes dans les années 1990 a annoncé une nouvelle ère dans la recherche sur le DCS. Tout d’abord, ces informations ont aidé à créer des modèles de souris transgéniques de SCD réglementés sur le plan du développement et pertinents sur le plan clinique. Deuxièmement, ils ont permis le développement de vecteurs d’ADN efficaces pour la thérapie génique du SCD qui continuent de s’améliorer à mesure que de nouveaux éléments de systèmes de délivrance de gènes deviennent disponibles et sont incorporés dans des vecteurs de nouvelle génération.

Le numéro spécial de l’anémie contient des articles de recherche originaux sur les progrès réalisés vers l’induction de l’Hb F à l’aide de nouveaux agents pharmacologiques et de facteurs de transcription artificiels au doigt de zinc, ainsi qu’un outil en ligne pour évaluer l’adhésion à la thérapie par l’hydroxyurée. Ce dernier outil représente des efforts pour intégrer de nouvelles technologies afin d’améliorer les soins cliniques des personnes atteintes de SCD. Le premier rapport d’un groupe congolais de l’association des taux d’Hb F avec sévérité clinique dans cette population est également inclus dans ce numéro. Plusieurs articles rapportent une altération de l’environnement redox et lient ce phénomène à une altération de la fonction des progéniteurs hématopoïétiques et des cellules souches améliorée par un traitement à la n-acétyl cystéine chez des souris SCD transgéniques, une migration réduite des cellules progénitrices endothéliales dérivées d’enfants atteints de SCD, et enfin une association de marqueurs de stress oxydatif avec un indice athérogène chez les adultes atteints de néphropathie drépanocytaire. Ce que l’on sait des effets délétères de la faucille sur le tractus génito-urinaire et du rôle de la signalisation des nucléotides cycliques est examiné. Enfin, les articles rapportent deux dysfonctionnements endothéliaux, notamment une activité accrue de l’élastase cathepsine K et une augmentation dépendante de l’âge de la perméabilité vasculaire, qui aboutit à un œdème pulmonaire chez les souris SCD d’âge moyen.

La grande variété d’études expérimentales dans ce numéro spécial représente potentiellement de nouveaux outils thérapeutiques, allant de nouvelles approches pour l’induction de l’Hb F, l’amélioration de la fonction des cellules souches et un biomarqueur pour prédire le risque de néphropathie SCD. De plus, les résultats d’un dysfonctionnement endothélial via une activité régulée à la hausse de la cathepsine peuvent représenter une nouvelle cible pharmacologique pour bloquer la maladie artérielle accélérée observée chez les enfants atteints de DCS. Les rapports de ce numéro aideront les efforts de recherche visant à combler l’écart entre la compréhension de la génétique du DCS et le développement de nouvelles approches de soins cliniques et d’options thérapeutiques efficaces.

Betty S. Pace
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson