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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que la maladie des muscles ondulés-2 (RMD2) est causée par une mutation hétérozygote du gène codant pour la cavéoline-3 (CAV3; 601253) sur le chromosome 3p25.

La maladie musculaire ondulatoire héréditaire est un trouble autosomique dominant caractérisé par des contractions déclenchées mécaniquement du muscle squelettique. Dans les maladies musculaires ondulantes, la stimulation mécanique entraîne des contractions musculaires silencieuses électriquement qui se propagent aux fibres voisines et provoquent des ondulations visibles sur le muscle. La DMR est généralement héritée en tant que trait autosomique dominant, mais une hérédité autosomique récessive a également été rapportée (Kubisch et al., 2005).

Hétérogénéité génétique de la Maladie des Muscles ondulants

Un autre locus de RMD, désigné RMD1(600332), correspond au chromosome 1q41.

Certains cas de maladie musculaire ondulante-2 étaient auparavant classés comme une forme de dystrophie musculaire de la ceinture des membres (type 1C; LGMD1C). Straub et coll. (2018), au nom du groupe d’étude de l’atelier LGMD, a reclassé LGMD1C en RMD2.

Torbergsen (1975) a décrit la myotonie avec hypertrophie musculaire et hyperirritabilité en 3 générations (avec transmission mâle-mâle) et a maintenu que le trouble était distinct de Thomsen myotonia congenita (160800). Chez les personnes les plus gravement touchées, des contractions musculaires inhabituelles ont été observées. Il n’était pas clair que Torbergsen (1975) avait démontré une différence certaine avec la maladie de Thomsen. Cependant, Stephan et coll. (1994) ont décrit un nouveau pedigree de 44 membres séparant un trouble similaire en tant que trait autosomique dominant. Les patients ont ressenti des crampes musculaires, des douleurs et des raideurs, en particulier lors de l’exercice. Le ballonnement du muscle s’est produit après la percussion, et un mouvement de roulement latéral caractéristique du muscle s’est produit après une contraction suivie d’un étirement. L’électromyographie a démontré que la stimulation mécanique provoquait des contractions silencieuses électriquement.

Minetti et coll. (1998) ont décrit 8 patients de 2 familles différentes avec ce qu’ils ont classé comme une forme de dystrophie musculaire autosomique dominante de la ceinture des membres (LGMD1C) associée à une carence sévère en cavéoline-3 dans les fibres musculaires (réduction allant jusqu’à 95%). Dans les deux familles, les étapes motrices initiales étaient normales et l’apparition de la maladie était vers l’âge de 5 ans. Tous présentaient une hypertrophie du mollet et une faiblesse musculaire proximale légère à modérée, et chaque patient adulte présentait un signe de Gowers positif. Deux patients dans 1 famille ont eu plusieurs épisodes de crampes musculaires après un effort physique. Les taux sériques de créatine kinase ont été multipliés par 4 à 25. Les études histologiques et histochimiques de routine des biopsies musculaires n’ont révélé que des modifications myopathiques non spécifiques de gravité modérée.

Herrmann et coll. (2000) ont signalé une fille de 4 ans souffrant de myalgies des membres inférieurs et de crampes musculaires et d’une créatine kinase sérique élevée. La biopsie du muscle squelettique a montré des changements dystrophiques et une perte presque complète de l’expression de la cavéoline-3.

Vorgerd et coll. (2001) ont signalé un patient présentant une MDR sporadique qui portait une mutation du gène CAV3 (R26Q; 601253.0007). La biopsie musculaire du patient a montré une diminution de la cavéoline sarcolemme-3 avec une coloration cytosolique ponctuelle, compatible avec la rétention intracellulaire d’une protéine instable. L’expression neuronale de l’oxyde nitrique synthase (NNO) était normale. Vorgerd et coll. (2001) ont suggéré qu’une inductibilité accrue des NNO, causée par l’absence d’inhibition par la cavéoline normale, pourrait contribuer à l’hyperexcitabilité musculaire dans la RMD.

Figarella-Branger et al. (2003) ont rapporté une femme de 71 ans avec la mutation CAV3 R26Q qui avait une légère faiblesse musculaire proximale, des ailes scapulaires, une légère hypertrophie du mollet et un signe de Gowers positif. La biopsie musculaire a montré des fibres de différentes tailles, des noyaux situés au centre, des fibres nécrotiques et régénératrices occasionnelles, une diminution de l’immunoréactivité de la dysferline et une quasi-absence de cavéoline-3. Bien qu’il s’agisse d’une présentation tardive, les auteurs n’ont pas pu exclure une évolution très lente mais myopathique d’une hypercémie putative en bas âge. Figarella-Branger et al. (2003) ont suggéré que ce patient souffrait d’une dystrophie musculaire de la ceinture des membres. Ils ont mis l’accent sur les phénotypes cliniques hétérogènes qui avaient été rapportés en association avec cette mutation CAV3.

Kubisch et coll. (2005) ont signalé 2 frères et sœurs allemands qui avaient un début de DMR dans l’enfance à l’âge de 7 et 13 ans. Les deux patients ont signalé une myalgie nocturne des jambes, des contractions musculaires rapides induites par la percussion et une augmentation de la créatine kinase sérique. Aucun des deux n’avait d’atteinte cardiaque. L’analyse génétique a identifié une mutation homozygote dans le gène CAV3 (601253.0010), indiquant une hérédité autosomique récessive. Les parents non affectés étaient tous deux hétérozygotes pour la mutation. Bien que les parents ne soient pas connus pour être consanguins, ils sont tous deux originaires d’un petit village du sud de l’Allemagne.

Madrid et coll. (2005) ont signalé un père un fils avec RMD confirmé par une analyse génétique (601253.0015). Les caractéristiques cliniques inhabituelles chez ces deux patients comprenaient une déformation congénitale du pes équin et une marche précoce des orteils, qui se sont résolues après une correction chirurgicale orthopédique. De plus, le père présentait une faiblesse musculaire proximale légère non progressive et le fils présentait des contractions rapides des muscles thénaires induites par la percussion sans ondulation manifeste des autres muscles. La biopsie musculaire du père a montré des myofibres atrophiques clairsemées, des fibres hypertrophiées, des fibres fractionnées occasionnelles, une augmentation des myonucléi centraux et une absence d’immunocoloration de la cavéoline-3. La microscopie électronique a montré des projections papillaires sarcolemmales recouvertes de lamines basales et une prolifération de tubules en T dans les fibres fendues. Madrid et coll. (2005) ont postulé que les myofibres hypertrophiques pouvaient se diviser en réponse au stress.

Dans les familles atteintes de maladies musculaires ondulantes décrites par Ricker et al. (1989) et Vorgerd et al. (1999), Betz et coll. (2001) ont trouvé un lien entre le trouble et 3p25 au marqueur D3S1597 avec un score lod de 4,68 (thêta = 0,05). Betz et coll. (2001) ont identifié un score lod maximal de 2 points de 6,95 à thêta = 0.00 pour D3S691.

Dans les familles de maladies musculaires ondulantes décrites par Ricker et al. (1989) et Vorgerd et al. (1999), Betz et coll. (2001) ont identifié 4 mutations dans le gène CAV3 (voir, par exemple, 601253.0001 et 601253.0005).

Chez les membres affectés de 2 familles avec RMD2, qui avaient reçu un diagnostic de LGMD1C, Minetti et al. (1998) ont identifié des mutations hétérozygotes dans le gène CAV3 (601253.0001 et 601253.0002).

Chez 2 des 82 patients atteints de dystrophie musculaire dépistés pour des mutations du gène CAV3, McNally et al. (1998) ont trouvé des mutations dans le gène CAV3. Un patient était homozygote pour une substitution G56S (601253.0003). Cette patiente était le seul membre affecté de sa famille et avait développé une faiblesse musculaire proximale au cours de la première décennie. Cette variante a ensuite été reclassée comme une variante de signification inconnue. Un patient était hétérozygote pour une substitution C72W (601253.0004). Ce patient avait une faiblesse musculaire proximale progressive à partir de la première décennie, mais est resté ambulatoire au milieu de la deuxième décennie. Sa mère et ses 2 frères et sœurs avaient le changement de faux sens identique, mais ne présentaient pas de symptômes de dystrophie musculaire, ce qui suggère qu’un seul allèle anormal n’est pas suffisant pour provoquer le phénotype et que l’héritage probable est autosomique récessif. Les auteurs n’ont pas pu déterminer la nature du deuxième allèle dans le proband. McNally (1998) soupçonnait que le phénotype était le résultat de mutations de perte de fonction ou de mutations négatives dominantes; elle doutait que l’haploinsuffisance conduise à la maladie. La famille a été perdue à cause du suivi.

Parmi 61 patients brésiliens ayant reçu un diagnostic de LGMD, de Paula et al. (2001) ont identifié 2 patients présentant une mutation G56S hétérozygote. Les deux patients ont présenté une apparition à l’âge adulte, une hypertrophie du mollet, une augmentation de la créatine kinase et des difficultés à marcher. Les analyses de protéines musculaires des deux patients étaient normales. Le dépistage de 200 chromosomes brésiliens normaux a révélé une hétérozygotie pour le changement de G56S chez 4 sujets et un changement de C72W chez 1 sujet. Les auteurs ont conclu que les changements de G56S et de C72W sont des polymorphismes rares et ne provoquent pas le phénotype anormal lorsqu’ils sont présents dans un seul allèle. Ils ont noté la possibilité que les variants agissent comme des mutations récessives ou interagissent avec d’autres gènes impliqués dans le processus dystrophique.

Chez un patient colombien et un patient italien atteint d’une maladie musculaire ondulatoire sévère, Kubisch et al. (2003) ont identifié 2 mutations homozygotes différentes dans le gène CAV3 (601253.0009 et 601253.0010). Un patient avait une raideur musculaire dans les jambes depuis l’âge de 3 ans et des contractures du tendon d’Achille entraînant des troubles de la démarche, et l’autre patient avait une faiblesse musculaire lentement progressive à partir du début de l’âge adulte. Les deux patients présentaient des taux élevés de créatine kinase, des muscles squelettiques hypertrophiques et des contractions musculaires rapides généralisées. Les biopsies musculaires ont montré une perte presque complète de l’expression de la cavéoline-3 et une dysferline réduite (603009). Aucun des deux patients n’avait de membres de sa famille disponibles pour une étude plus approfondie. Kubisch et coll. (2003) ont noté que les patients étaient plus gravement atteints cliniquement que ceux présentant des mutations hétérozygotes.

Dans un membre affecté de 5 familles avec RMD2, y compris la première famille de RMD décrite rapportée par Torbergsen (1975), Betz et al. (2001) ont identifié des mutations hétérozygotes dans le gène CAV3 (voir, par exemple, 601253.0005 – 601253.0007).

Sunada et al. (2001) ont généré des souris transgéniques exprimant la cavéoline-3 mutante pro105-à-leu (P105L; 601253.0001). Les souris ont montré une myopathie sévère accompagnée d’une carence en cavéoline-3 dans le sarcolemme, suggérant un effet dominant négatif de la cavéoline-3 mutante.