Numéro: 0878

Politique

Aetna considère les implants à la naltrexone comme expérimentaux et expérimentaux pour le traitement des éléments suivants (liste non exhaustive) en raison de l’insuffisance de preuves dans la littérature médicale publiée évaluée par des pairs de leur innocuité et de leur efficacité.

• Dépendance à l’alcool
• Utilisation d’amphétamines
• Troubles du spectre autistique
• Dépendance à la buprénorphine
• Troubles du contrôle des impulsions dans la maladie de Parkinson
• Dépendance aux stupéfiants
• Prolactinome (tumeur hypophysaire sécrétant de la prolactine)
• Trichotillomanie

Remarque: Cette CPB ne s’applique pas aux injections de Vivitrol (J2315).

Contexte

La naltrexone est un médicament utilisé dans la prise en charge de la dépendance à l’alcool et aux opioïdes. Lorsqu’elle est prise, la naltrexone se fixe aux récepteurs opiacés du cerveau et les bloque, empêchant ainsi l’effet euphorisant de l’opiacé.

La naltrexone est disponible en préparations injectables orales, à libération lente ou pour implants, mais seules les formes orales et à dépôt de la naltrexone ont été approuvées par la Food and Drug Administration (FDA). Les avantages potentiels d’un implant à la naltrexone comprennent une posologie moins fréquente et des taux de sevrage et de rechute réduits entre les doses.

Une évaluation du Conseil National australien de la Santé et de la Recherche médicale (NHMC, 2011) a conclu que.les implants de naltrone ne sont pas prouvés pour le traitement de la dépendance aux opioïdes. L’examen a conclu que les preuves en sont actuellement à un stade précoce et que, par conséquent, les implants à la naltrexone restent un produit expérimental et ne devraient être utilisés que dans un cadre de recherche. Tant que les données pertinentes ne sont pas disponibles et validées, l’efficacité du traitement, seul ou par rapport aux meilleures pratiques, ne peut être déterminée (NHMC, 2011). La position du NHMRC sur les implants à la naltrexone est que des recherches supplémentaires sur les effets indésirables sont nécessaires avant qu’une déclaration sur la sécurité puisse être faite en toute confiance.

En ce qui concerne spécifiquement l’utilisation de l’implant de naltrexone pour l’alcoolisme, un examen systématique des preuves a conclu que des études longitudinales plus importantes des implants de naltrexone sont nécessaires (Lobmaier et al, 2011).

Lignes directrices du World Journal of Biological Psychiatry sur le traitement de la consommation de substances et des troubles connexes (2011) État: « Les implants à la naltrexone ne peuvent pas encore être recommandés pour un usage clinique car, bien qu’il existe des données prometteuses sur leur efficacité, des problèmes de sécurité subsistent et nécessitent une évaluation plus approfondie ».

Cependant, depuis lors, des essais cliniques contrôlés randomisés sur des implants à la naltrexone ont été publiés examinant l’efficacité des implants à la naltrexone pour les dépendances aux stupéfiants. Les limites incluent le fait que ces études n’étaient pas américaines. sur la base, ils ont examiné l’impact à court terme et ont comparé les implants à la naltrexone orale plutôt qu’à l’injection de dépôt (Vivitrol) approuvée par la FDA.

Kelty et Hulse (2012) ont rapporté la mortalité dans des cohortes de patients traités par naltrexone orale et implantaire. Certaines préoccupations concernant la méthodologie de cette étude ont été soulevées, y compris la comparaison utilisée; il a été suggéré que la comparaison avec les modes de traitement actuellement acceptés tels que le traitement de substitution aux opioïdes serait plus appropriée (Hickman et al, 2012).

Certains rapports publiés font état de décès attribuables aux implants à la naltrexone (Gibson et al, 2007a; Gibson et al, 2007b; Olivier, 2005) et d’autres rapports faisant état d’une mortalité significativement réduite (Ngo et al., 2008). Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir le risque de mortalité pendant et après le traitement avec des implants à la naltrexone et d’autres approches thérapeutiques.

Kelly et al (2013) ont examiné l’abstinence autodéclarée d’amphétamines à la suite d’un traitement par une préparation de naltrexone à libération prolongée chez des patients présentant des problèmes auto-identifiés et cliniquement liés à l’utilisation d’amphétamines et la relation entre les taux sanguins de naltrexone et l’abstinence d’amphétamines. Un total de 44 patients ayant une consommation problématique d’amphétamines, qui ont été traités avec un implant de naltrexone, ont terminé une entrevue évaluant la réduction autodéclarée de la consommation d’amphétamines après le traitement. Des données supplémentaires ont été recueillies à partir des dossiers de traitement clinique des patients. Sur les 44 sujets interrogés, 29 (65,9%) ont déclaré qu’après le traitement, ils avaient cessé de consommer et maintenu leur abstinence d’amphétamines pendant au moins 1 mois. Parmi ces patients, 14 (48,3%) étaient toujours abstinents à 6 mois. Les taux d’abstinence ont été 2,27 fois plus élevés (intervalle de confiance (IC) à 95%: 1,38 à 3,74) chez les patients dont les taux sanguins de naltrexone étaient supérieurs à 2 ng/ml, avec des taux allant jusqu’à 100% et 90,9 % pour supérieur ou égal à 5 et supérieur ou égal à 2 ng/ml, respectivement, contre 42,9 % pour 1 à 2 ng/ml et 38,9 % pour un taux inférieur à 1 ng/ml. Les auteurs ont conclu que bien que cette étude présente plusieurs limites, les résultats ont fourni des données préliminaires à l’appui de l’utilisation de la naltrexone implantaire pour le traitement de l’utilisation problématique d’amphétamines et ont suggéré que les taux de naltrexone supérieurs à 2 ng / ml devraient être ciblés pour une utilisation chez les patients. De plus, ils ont déclaré que des recherches supplémentaires sont nécessaires.

Larney et al (2014) ont systématiquement examiné la littérature pour évaluer l’innocuité et l’efficacité des implants à la naltrexone pour traiter la dépendance aux opioïdes. Les études étaient admissibles si elles comparaient les implants à la naltrexone avec une autre intervention ou un placebo. Les résultats examinés étaient l’induction au traitement, le maintien dans le traitement, la consommation d’opioïdes et non opioïdes, les événements indésirables, les surdoses non mortelles et la mortalité. La qualité des données probantes a été évaluée à l’aide de l’approche d’évaluation, d’élaboration et d’évaluation de la notation des recommandations. Les données d’études randomisées ont été combinées à l’aide d’une méta-analyse. Les données d’études non randomisées ont été présentées de manière narrative. Au total, 5 essais randomisés (n = 576) et 4 études non randomisées (n = 8 358) étaient admissibles à un examen. La qualité des preuves variait de modérée à très faible. Les implants à la naltrexone étaient supérieurs aux implants placebo et à la naltrexone orale (RR: 0,57; IC à 95%: 0,47 à 0,70; k = 2) pour supprimer l’utilisation d’opioïdes. Aucune différence dans l’utilisation d’opioïdes n’a été observée entre les implants à la naltrexone et l’entretien à la méthadone (différence moyenne normalisée: -0,33; IC à 95%: -0,93 à 0,26; k = 1); cependant, cette conclusion était basée sur des preuves de faible qualité de 1 étude. Les auteurs ont déclaré que les données probantes sur l’innocuité et l’efficacité des implants à la naltrexone sont limitées en quantité et en qualité, et qu’elles ont peu d’utilité clinique dans les contextes où des traitements efficaces de la dépendance aux opioïdes sont utilisés. Ils ont conclu qu’une recherche mieux conçue est nécessaire pour établir l’innocuité et l’efficacité des implants à la naltrexone; d’ici là, leur utilisation devrait être limitée aux essais cliniques.

Troubles du spectre autistique

Roy et ses collègues (2015) ont déclaré que les conditions du spectre autistique (ASC) peuvent résulter d’une incapacité des bêta-endorphines striatales à diminuer avec la maturation. De nombreux symptômes de l’ASC ressemblent à des comportements induits chez les animaux ou les humains par l’administration d’opiacés, notamment une diminution de la socialisation, une diminution des pleurs, des stéréotypies répétitives, une insensibilité à la douleur et une hyperactivité motrice. La naltrexone, un antagoniste des opioïdes, a été utilisée dans la prise en charge des enfants atteints de NCP et peut entraîner une réduction cliniquement significative du comportement grave et potentiellement mortel de l’automutilation chez les personnes qui n’ont pas réagi à un autre type de traitement et est importante pour cette raison. Dans une revue systématique, ces chercheurs ont examiné les preuves disponibles concernant l’utilisation d’antagonistes des opioïdes pour atténuer les principaux symptômes de la NCP chez les enfants. Quatre bases de données électroniques ont été recherchées pour trouver des articles de revues pertinents. En outre, des recoupements de revues pertinentes et une recherche manuelle d’articles dans les principales revues internationales sur la déficience intellectuelle (ID) entre 2010 et 2012 ont été effectués pour s’assurer que tous les articles pertinents étaient identifiés. Ces chercheurs ont également cherché dans les bases de données des essais cliniques non publiés afin de surmonter les biais de publication. Chaque base de données a fait l’objet d’une recherche jusqu’à présent (février 2013), sans restriction quant à la date de publication. Les termes de recherche comprenaient des expressions générales utilisées pour décrire la DI et le trouble du spectre autistique (TSA) ainsi que des termes relatifs aux antagonistes des opioïdes et à des médicaments spécifiques. Toutes les études identifiées par la recherche dans la base de données électronique et la recherche manuelle ont été examinées sur la base du seul titre pour la pertinence et la duplication. Les résumés des articles restants ont ensuite été examinés en fonction des critères d’inclusion. Lorsque les résumés ne fournissent pas des informations adéquates, les textes complets de ces communications ont été obtenus. Tous les textes complets ont ensuite été évalués par rapport au pro forma d’inclusion. Deux examinateurs ont effectué toutes les étapes du processus de manière indépendante. Les évaluateurs se sont rencontrés pour discuter de leurs choix et, en cas de désaccord, ceux-ci ont été réglés par discussion avec un membre du groupe d’étude. Les données de chaque étude répondant aux critères d’inclusion ont été extraites sur un formulaire d’extraction de données pré-piloté. La qualité de chaque étude a été évaluée à l’aide de l’échelle Jadad, un outil développé pour évaluer la qualité des essais contrôlés randomisés. Au total, 155 enfants ont participé à 10 études; 27 ont reçu un placebo. Sur les 128 ayant reçu de la naltrexone, 98 (77%) ont montré une amélioration statistiquement significative des symptômes d’irritabilité et d’hyperactivité. Les effets secondaires étaient légers et le médicament était généralement bien toléré. Les auteurs ont conclu que la naltrexone pouvait améliorer l’hyperactivité et l’agitation chez les enfants autistes, mais il n’y avait pas suffisamment de preuves qu’elle avait un impact sur les caractéristiques fondamentales de l’autisme chez la majorité des participants. Ils ont déclaré qu’il est probable qu’un sous-groupe d’enfants autistes et présentant des taux anormaux d’endorphines puisse répondre à la naltrexone et que l’identification des caractéristiques de ces enfants doit devenir une priorité.

Troubles du contrôle des impulsions dans la maladie de Parkinson

Dans une étude contrôlée par placebo, Papay et al (2014) ont déterminé la tolérabilité et l’efficacité de la naltrexone pour le traitement des troubles du contrôle des impulsions (DCI) dans la maladie de Parkinson (PD). Les patients atteints de MP (n = 50) et d’une CIM ont été enrôlés dans une période de 8 semaines, randomisée (1:1), étude en double aveugle contrôlée par placebo de 50 à 100 mg / jour de naltrexone (dosage flexible). La mesure de résultat principale était la réponse basée sur le score Clinique Global de Changement d’Impression, et la mesure de résultat secondaire était le changement de la gravité des symptômes à l’aide du Questionnaire pour les troubles Impulsifs-Compulsifs dans le score CIM de l’Échelle d’évaluation de la maladie de Parkinson (QUIP-RS). Un total de 45 patients (90%) ont terminé l’étude. La différence Clinique globale du taux de réponse au changement d’impression favorisant la naltrexone chez les finissants était de 19,8 % (IC à 95 % : -8,7 % à 44,2 %). Bien que cette différence ne soit pas significative (odds ratio = 1,6, IC à 95%: 0,5 à 5,2, Wald χ2 = 0,5, p = 0,5), le traitement à la naltrexone a entraîné une diminution significativement plus importante du score CIM QUIP-RS au fil du temps par rapport au placebo (coefficient de régression pour le terme d’interaction dans le modèle linéaire à effets mixtes = -7,37, F = 4,3, p = 0,04). Les variations estimées des scores CIM QUIP-RS de l’inclusion à la semaine 8 étaient de 14,9 points (IC à 95%: 9,9 à 19,9) pour la naltrexone et de 7,5 points (IC à 95%: 2,5 à 12,6) pour le placebo. Les auteurs ont conclu que le traitement à la naltrexone n’était pas efficace pour le traitement des DCI dans la MP en utilisant une évaluation globale de la réponse, mais les résultats utilisant une échelle de cotation de la DCI spécifique à la MP soutiennent une évaluation plus approfondie des antagonistes des opioïdes pour le traitement des symptômes de la DCI dans la MP.

Trichotillomanie

Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, Grant et al (2014) ont examiné l’efficacité de la naltrexone chez des adultes atteints de trichotillomanie (TTM) qui avaient envie de se tirer les cheveux. Un total de 51 personnes atteintes de TTM ont été randomisées à la naltrexone ou au placebo dans un essai en double aveugle de 8 semaines. Les sujets ont été évalués avec des mesures de la gravité de la TMT et des tâches cognitives sélectionnées. La naltrexone n’a pas démontré de réduction significativement plus importante de la traction des cheveux par rapport au placebo. La flexibilité cognitive, cependant, s’est considérablement améliorée avec la naltrexone (p = 0,026). Les sujets prenant de la naltrexone avec des antécédents familiaux de dépendance ont montré une réduction numérique plus importante des pulsions de traction, bien que ce ne soit pas statistiquement significatif. Les auteurs ont conclu que des études futures sont nécessaires pour examiner si la modulation pharmacologique du système opiacé peut être prometteuse pour contrôler le comportement de traction dans un sous-groupe d’individus atteints de TMT.

Dépendance à la buprénorphine

Jhugroo and associates (2014) a déclaré que bien que la thérapie de substitution par des traitements agonistes opiacés tels que la méthadone et la buprénorphine ait entraîné une réduction des dommages liés à la consommation de drogues illicites, un tel traitement a également entraîné de graves problèmes dans certains pays où des personnes dépendantes aux opioïdes injectent maintenant de la buprénorphine ou de la buprénorphine-naloxone vendues illicitement au lieu de l’héroïne. Il n’existe pas de traitement approuvé pour la dépendance à la buprénorphine. La naltrexone est un antagoniste des opioïdes qui a été utilisé pour le traitement des dépendances à l’alcool et aux opioïdes. Bien que la buprénorphine et l’héroïne se ressemblent en ce qui concerne leurs effets, la buprénorphine a une affinité plus élevée pour les récepteurs opioïdes que l’héroïne. Ainsi, il n’est pas clair si la naltrexone peut bloquer les effets psychoactifs de la buprénorphine comme elle le fait pour l’héroïne. Les auteurs ont présenté des données observationnelles de séries de cas sur l’utilisation d’un implant de naltrexone à libération prolongée pour le traitement de la dépendance à la buprénorphine. À la connaissance des auteurs, il s’agissait de la 1ère utilisation de naltrexone à libération prolongée pour cette indication. L’utilisation d’implants à la naltrexone pour le traitement de la dépendance à la buprénorphine doit être étudiée plus en détail.

Prolactinome (Tumeur hypophysaire sécrétant de la prolactine)

Maglakelidze et ses collègues (2017) ont déclaré que le prolactinome (adénomes hypophysaires sécrétant de la prolactine) est la tumeur hypophysaire la plus fréquente chez l’homme. Des études sur des animaux ont identifié un développement agressif de prolactinomes chez des rats exposés à l’alcool fœtal. Ces chercheurs ont récemment identifié un traitement combiné d’un antagoniste des récepteurs opioïdes μ naltrexone et d’un agoniste des récepteurs opioïdes δ D-Ala2-, N-Me-Phe4, Enképhaline Gly-ol (DPDPE) augmente la fonction immunitaire innée. Dans cette étude, ces chercheurs ont examiné si la thérapie combinée à la naltrexone et au DPDPE était utile pour contrôler la croissance tumorale de l’hypophyse. Des rats femelles Fischer 344 exposées à l’alcool fœtal et témoins à l’âge de 60 jours ont été ovariectomisées et ont reçu un implant d’œstrogène pour induire des prolactinomes. Six semaines après l’implantation d’œstrogènes, ces animaux ont reçu des traitements de naltrexone et de DPDPE ou de solution saline. La croissance de la tumeur hypophysaire avant et après les traitements à l’agent opioïdergique a été visualisée à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM). À la fin du traitement, les poids hypophysaires, la prolactine plasmatique et les taux spléniques de facteurs cytotoxiques ont été déterminés. Les données d’imagerie et les données de poids indiquent que le volume et le poids de l’hypophyse ont augmenté davantage après un traitement aux œstrogènes chez les animaux exposés à l’alcool fœtal que chez les témoins. Le traitement à la naltrexone et au DPDPE a réduit le poids et le volume de l’hypophyse et les taux plasmatiques de prolactine chez les animaux exposés à l’alcoolisation fœtale et chez les animaux nourris avec des témoins. Le traitement des agents opioïdergiques a également augmenté les niveaux de facteurs cytotoxiques dans la rate. Les auteurs ont conclu que ces données offraient une nouvelle possibilité de traiter les tumeurs hypophysaires en utilisant une thérapie combinée de naltrexone et de DPDPE.

Trouble de consommation d’opioïdes

Strang et ses collègues (2019) ont noté que les personnes qui se remettent d’une dépendance à l’héroïne ont besoin de meilleurs traitements que ceux actuellement proposés. La nature récurrente chronique de la toxicomanie signifie qu’il est souvent difficile d’aider un patient à atteindre l’abstinence. La naltrexone bloque les effets de l’héroïne ingérée; cependant, les preuves sont contradictoires quant à la meilleure méthode d’administration. Dans un essai contrôlé randomisé (ECR) de 3 ans, à 3 centres, à 3 bras, en groupe parallèle, contrôlé par placebo, en double aveugle, à double mannequin, ces chercheurs ont examiné l’efficacité clinique et la rentabilité de la naltrexone à libération prolongée par rapport à la naltrexone orale standard par rapport à la thérapie de prévention des rechutes sans médicament pour le trouble de consommation d’opioïdes (OUD). Le cadre était dans 2 cliniques de dépendance ambulatoires spécialisées du NHS: 1 à Londres et 1 à Birmingham.; l’échantillon d’étude prévu était de 300 patients adultes atteints de OUD qui avaient terminé la désintoxication. Un dispositif de naltrexone à libération prolongée iGen/Atral-Cipan (iGen/Atral-Cipan, Castanheira do Ribatejo, Portugal) (765 mg de naltrexone ou placebo) au jour 0 de la semaine 1 de l’étude. Trois comprimés oraux de naltrexone actifs ou placebo observés directement chaque semaine (2 × 50 mg, lundi et mercredi; 3 × 50 mg, vendredi) au jour 0 de la semaine 1 de l’étude (pendant 4 semaines), puis un schéma posologique de 8 semaines administré au patient au même niveau de dosage. La principale mesure des résultats était la proportion de résultats de dépistage de drogues urinaires à l’héroïne négative à la fin du délai de 12 semaines après la randomisation. Un total de 6 patients ont été recrutés et randomisés pour recevoir des interventions de l’étude; 2 patients n’avaient aucun échantillon UDS positif pour l’héroïne au cours de la période de traitement de 12 semaines, 1 patient n’avait qu’un échantillon UDS positif et les patients restants avaient 2, 6 et 8 résultats UDS positifs pour l’héroïne. Tous les patients ont eu au moins 1 visite à la clinique manquée (plage de 1 à 14). Les auteurs ont conclu que des problèmes considérables avaient été rencontrés avec l’exigence stipulée d’un statut « détoxifié » validé avant le début de l’étude naltrexone; l’exigence d’une période de réflexion sur le consentement; et les retards dans l’attente de la procédure d’implant chirurgical. Des bouleversements majeurs dans l’organisation et la prestation des services de traitement communautaire du NHS à travers l’Angleterre ont conduit à des niveaux extrêmement faibles d’entrée réelle des patients dans l’essai. Les exigences cliniques et procédurales essentielles à la recherche étaient donc plus difficiles à mettre en œuvre. Ces chercheurs ont déclaré que la valeur thérapeutique potentielle de la naltrexone, antagoniste des opioïdes, devait encore être étudiée de manière claire, notamment en comparant la forme orale établie avec les nouvelles formulations d’implants à dépôt à action ultra longue (pour lesquelles il n’existe aucun produit homologué en Europe). Malgré le petit nombre de sujets (n = 6), certaines conclusions provisoires pourraient être tirées, pertinentes pour les travaux futurs potentiels. L’aveuglement des médicaments actifs / placebo semblait être bon. L’autodéclaration était insuffisante pour détecter les cas de consommation d’héroïne. L’auto-déclaration et les informations UDS ont fourni une image plus complète. Les cas de consommation d’héroïne périmée n’étaient pas nécessairement suivis d’une rechute complète, et les travaux futurs devraient examiner la relation entre la déchéance et la rechute. Le cadre de la libération en prison mérite également une attention particulière. À l’avenir, les chercheurs devraient envisager de demander une approbation éthique pour les études dans lesquelles des procédures cliniques visant à accélérer le processus de traitement sont autorisées, même en dehors de la pratique clinique orthodoxe, si elles répondent à un besoin clinique au moment du défi et du risque clinique. En outre, il peut être approprié de demander l’exemption de l’exigence ordinaire d’un délai de réflexion après l’obtention du consentement, car il est souvent essentiel d’initier rapidement le traitement.

Darke and associates (2019) a déclaré que la naltrexone est utilisée comme médicament d’entretien pour le traitement de la dépendance aux opioïdes et dans les schémas de sevrage aux opioïdes. Ces chercheurs ont examiné les caractéristiques cliniques et les circonstances du décès des personnes sous traitement à la naltrexone pour une dépendance aux opioïdes et ont déterminé la toxicologie sanguine des cas, y compris les concentrations de naltrexone, la présence d’autres médicaments et une comparaison des concentrations de morphine en présence et en absence de naltrexone. Il s’agissait d’une étude rétrospective de tous les décès chez les personnes sous traitement à la naltrexone pour dépendance aux opioïdes, extraite du National Coronial Information System (Australie), de 2000 à 2017. Un total de 74 cas, avec un âge moyen de 32,5 ans; 81,1% d’hommes. Des informations ont été recueillies sur les données démographiques, le mode de décès, les antécédents de traitement à la naltrexone, la toxicologie et la pathologie des organes majeurs. La mort a été attribuée à la toxicité des opioïdes dans 86,5% des cas: accidentelle (79,7%) et délibérée (6,8%). Dans 55,4% de tous les cas, le décès a été maintenu sous naltrexone orale et 32.4% avaient un implant de naltrexone récent. Dans 5 cas, le défunt subissait une désintoxication aux opioïdes. Parmi les personnes dépistées pour la naltrexone, la naltrexone était présente dans le sang ou l’urine de 52,5% (15,8% des cas d’entretien buccal, 85,7% des cas d’implant); 14 cas étaient connus pour être décédés de toxicité aux opioïdes avec la naltrexone présente dans leur sang ou leur urine. Les concentrations médianes de naltrexone dans le sang se situaient dans la plage thérapeutique rapportée. Les auteurs ont conclu que la principale cause de décès chez les personnes sous traitement à la naltrexone pour dépendance aux opioïdes en Australie de 2000 à 2017 était la toxicité des opioïdes, la majorité des cas ayant été maintenus sous naltrexone orale. Les cas dans lesquels la naltrexone n’a pas été détectée ont indiqué l’importance de l’observance du traitement. Les décès dus à la toxicité des opioïdes où la naltrexone était présente indiquaient la possibilité d’une surdose pendant le maintien du traitement par la naltrexone.

The above policy is based on the following references: