Résumé

La signalisation du facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF) est l’un des mécanismes les mieux conservés et caractérisés pour prolonger la longévité. La protéine plasmatique A associée à la grossesse (PAPP-A) est une métalloprotéase sécrétée qui augmente la disponibilité des IGF en clivant les protéines de liaison aux IGF. L’inhibition du PAPP-A réduit la signalisation locale des IGF, limite la progression de plusieurs maladies liées à l’âge et prolonge la durée de vie, mais les mécanismes derrière ces effets pléiotropes restent inconnus. Ici, nous avons développé et utilisé un anticorps neutralisant PAPP-A pour découvrir que l’inhibition de cette protéase à l’âge adulte réduisait l’expression du collagène et de la matrice extracellulaire (ECM) dans plusieurs tissus chez la souris. En utilisant la moelle osseuse pour explorer cet effet, nous avons identifié les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) comme source de PAPP-A et répondeurs primaires à l’inhibition de PAPP-A. Traitement à court terme avec une signalisation IGF réduite anti-PAPP-A dans les CSM, une expression MSC altérée du collagène / ECM et une diminution du nombre de CSM. Cela a affecté les fonctions dépendantes du MSC, diminuant la myélopoïèse et l’ostéogenèse. Nos données démontrent que l’inhibition du PAPP-A réduit l’activité et le nombre de cellules progénitrices mésenchymateuses dépendantes de l’IGF et leur descendance différenciée, et que cette réduction entraîne des changements fonctionnels au niveau des tissus. Les cellules de type MSC sont présentes dans pratiquement tous les tissus, et la production aberrante de collagène et d’ECM à partir de cellules mésenchymateuses entraîne des aspects du vieillissement et des maladies liées à l’âge, ce qui peut être un mécanisme par lequel une carence en PAPP-A améliore la durée de vie et la santé.