Issu d’une grande famille de Virginie, John Randolph est né le 2 juin 1773 dans la plantation de son grand-père dans le comté de Prince George. Grâce à son beau-père, St. George Tucker, il a été endoctriné avec une sagesse mondaine au-delà de ses années. Avant l’âge de 12 ans, il avait beaucoup lu Shakespeare et les classiques grecs et romains. Il fit ses études à Columbia et à Princeton, et il étudia le droit dans le bureau de son oncle, Edmund Randolph. En tant qu’écolier, il a assisté à l’inauguration de George Washington et aux premières sessions du premier Congrès, suscitant ainsi son intérêt pour la politique.

À l’âge de 25 ans, après un  » grand débat  » avec Patrick Henry, Randolph entre à la Chambre des représentants des États-Unis. Son génie fut vite reconnu. En tant que chef de cabinet de son cousin Thomas Jefferson et en tant que président du Comité des voies et moyens, il a craqué le whip sur les membres de la Chambre. Mais ses excentricités l’ont vite rattrapé. Il a mal étouffé le procès en destitution du juge Samuel Chase (1804), et il s’est disqualifié comme contremaître du procès de conspiration d’Aaron Burr (1807) en raison de ses préjugés longtemps chéris contre Burr.

Randolph rompt ouvertement avec Jefferson en 1806 à propos de la tentative d’achat en Floride, exigeant un retour aux principes de 1798 et devenant le fondateur du premier des  » troisièmes  » partis politiques américains, les Quids. Randolph fut battu pour être réélu en 1813 en raison de son opposition à la guerre de 1812. Il siège à nouveau à la Chambre en 1815-1817, 1819-1825 et 1827-1829, et il sert également un seul mandat de sénateur américain de 1825 à 1827. Pendant ce temps, il était souvent malade et souffrait de troubles mentaux.

L’opposition bien connue de Randolph au Compromis du Missouri de 1820-1821 (bien qu’il détestait l’esclavage, il désapprouvait l’ingérence dans cette institution), sa peur de l’émancipation forcée et sa brillante défense des droits des États agitèrent l’intelligence sombre de John C. Calhoun. Randolph était délégué à la Convention de Virginie de 1829-1830 et s’opposait farouchement à tout changement constitutionnel. Pendant quelques mois en 1830, il a été ministre en Russie. Il rompt amèrement avec Andrew Jackson au sujet de la crise d’annulation de 1832 et souhaite qu’il puisse avoir son corps mourant attaché à son cheval, Radical, et se rendre à la défense de la Caroline du Sud. Le 24 mai 1833, il meurt à Philadelphie.