À propos des Oxazolidinones
Aperçu
La classe d’antibiotiques oxazolidinone est un ajout relativement récent au monde antimicrobien et s’est avérée particulièrement utile dans le traitement des infections causées par des bactéries à Gram positif. Le mode d’action assez unique des oxazolidones leur confère une excellente activité contre les agents pathogènes à Gram positif, notamment Staphylococcus aureus, Enterococcus spp et Streptococcus pneumoniae – qui ont tous montré des taux alarmants de résistance antibactérienne en milieu clinique. Les oxazolidinones ont également montré une activité antibactérienne modeste contre les bactéries à Gram négatif ainsi que les mycobactéries.
Structure
Les composés d’oxazolidinone peuvent être identifiés par la 2-oxazolidone dans la structure. La classe des antibiotiques contient généralement la 2-oxazolidone avec un cycle phényle 4-substitué en position 3:

Histoire
Les composés antibactériens de l’oxazolidinone ont été signalés pour la première fois dans les années 1980 par DuPont et désignés sous les noms de DuP 105 et dup 721. Des problèmes de toxicité dans les essais cliniques chez l’homme les ont fait tomber en disgrâce. La classe a été revue des années plus tard et examinée pour une efficacité et une sécurité supérieures, conduisant à la découverte de deux candidats prometteurs, l’épérézolide et le linézolide. Leurs tests initiaux étaient presque identiques en bioactivité et en toxicité, de sorte que les deux ont été soumis à des tests cliniques. Le linézolide avait un avantage mineur qui lui permettait de devancer l’épérézolide: l’épérézolide devait être administré trois fois par jour et le linézolide ne devait être administré que deux fois par jour. Le linézolide est devenu la première oxazolidinone approuvée par la FDA.
Activité et spectre in vitro
La réputation de bon augure des oxazolidinones repose sur leur activité testée et efficace contre les bactéries Gram-positives multirésistantes aux médicaments. Une activité très efficace contre Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), Staphylococcus epidermidis résistant à la méthicilline (MRSE), S. aureus intermédiaire à la vancomycine (VISA), S. aureus résistant à la vancomycine (VRSA) et Enterococcus résistant à la vancomycine (ERV) a été rapportée. Les oxazolidinones ont une excellente activité contre Mycobacterium tuberculosis (TB), la MIC90 du linézolide dans les isolats cliniques de M. tuberculosis étant aussi faible que 0,5 µg/ml. La sensibilité aux oxazolidinones s’étend à d’autres mycobactéries à croissance rapide, y compris le troisième complexe biovariant de M. fortuitum, le groupe M. mucogenicum et M. Smegmatis.
Une autre bioactivité d’intérêt comprend l’activité contre les agents pathogènes à Gram négatif Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (Coqueluche ou coqueluche) et Legionella spp, la cause de la maladie du légionnaire. ,.

Activité bactéricide
Généralement, les oxazolidinones se sont avérées bactériostatiques, présentant une activité qui arrête la réplication bactérienne sans entraîner directement la mort bactérienne (bactéricide). Cependant, dans certains cas, les oxazolidinones se sont avérées bactéricides selon les espèces de bactéries. Le linézolide est généralement bactériostatique contre les staphylocoques et les entérocoques mais bactéricide contre les streptocoques tels que S. pneumoniae.
Mécanisme d’action
Les oxazolidinones sont une classe d’inhibiteurs de la synthèse des protéines bactériennes, mais leur particularité réside dans le début du processus où elles commencent à inhiber la synthèse. Alors que les tétracyclines bloquent l’entrée de l’ARNt aminoacylique et que les macrolides provoquent une terminaison prématurée, les oxazolidinones empêchent l’assemblage du ribosome. Le linézolide et l’épérézolide inhibent l’initiation de la synthèse des protéines ribosomiques en se liant à la sous-unité des années 50, bloquant la création du complexe d’initiation des années 70. Ce mécanisme d’action unique diminue la possibilité que les bactéries cibles développent une résistance croisée à d’autres antimicrobiens similaires.
Oxazolidinones actuelles
Linézolide
Le linézolide a connu un succès incroyable. Les ventes pharmaceutiques de la marque Zyvox ont dépassé 1 milliard de dollars par an plusieurs années de suite. Son large spectre d’antibiotiques capable de cibler des agents pathogènes multirésistants aux médicaments est à la base de sa popularité, en particulier avec des résistances antimicrobiennes nosocomiales en augmentation. De plus, c’était la seule oxazolidinone approuvée par la FDA sur le marché pharmaceutique depuis 14 ans. Il a un excellent taux d’adsorption, avec une biodisponibilité moyenne de 100%. Il a très peu de toxicité et peu d’effets indésirables dans le traitement à court terme.
Tedizolid
Le Tedizolid est la deuxième oxazolidinone à être mise sur le marché, avec encore plus de puissance contre les staphylocoques, les streptocoques et les entérocoques que son prédécesseur le Linézolid. Il conserve plus de puissance que le linézolide contre les souches résistantes et la sélection des mutations résistantes aux médicaments était plus faible. Le monde médical est très soulagé d’avoir une autre oxazolidinone pour lutter contre les infections bactériennes multirésistantes, car de nouveaux antimicrobiens sont toujours les bienvenus dans la course aux armements contre la résistance aux agents pathogènes.
Futurs antibiotiques oxazolidinones
Considérations À venir
Bien que de nombreux nouveaux membres potentiels de la famille des médicaments antibactériens à base d’oxazolidinones aient été envisagés au cours des deux dernières décennies, beaucoup ont été interrompus parce que l’activité n’était pas dans la plage thérapeutique souhaitée, qu’ils avaient une faible solubilité ou qu’ils n’étaient pas significativement différents du linézolide actuellement disponible. D’autres ne répondaient tout simplement pas aux normes de sécurité appropriées. L’utilisation du linézolide a été limitée à des traitements plus longs comme le traitement de la tuberculose (TB) en raison de sa toxicité qui limite son utilisation à seulement quelques semaines. L’utilisation prolongée de linézolide peut provoquer une myélotoxicité, une cytopénie, des neuropathies, une acidose lactique et une rhabdomyolyse. L’accent mis sur le dépistage des oxazolidinones pour une sécurité accrue est une grande partie de la recherche sur les nouveaux ajouts à cette famille d’antibiotiques.
MRX-I
MRX-I est une nouvelle oxazolidinone développée par MicuRx Pharmaceuticals Inc. en particulier avec l’atténuation de la myélotoxicité et l’inhibition de la monoamine oxydase à l’esprit. Il a connu un succès dans les essais cliniques sans effets indésirables. MRX-I a connu une excellente activité antibactérienne et anti-mycobactérienne, dépassant même le linézolide dans son activité contre le SARM.
T145
T145 est une nouvelle oxazolidinone développée à la suite du linézolide. Il correspond à la puissance du linézolide in vitro, mais minimise la sélection de mutants résistants aux médicaments. Moins il y a de mutants résistants aux médicaments, plus longtemps un médicament restera efficace et utile pour le monde de la santé.
AZD5847
AZD5847 améliore l’activité antituberculeuse in vitro du linézolide, à la fois intracellulaire et extracellulaire. Cette puissance accrue pourrait raccourcir les temps de traitement. En outre, il a des effets additifs avec les traitements actuels contre la tuberculose, ce qui le met en place pour une thérapie combinée couramment utilisée dans le traitement de la tuberculose.
TOKU-E News continuera à publier de nouvelles recherches sur de nouvelles oxazolidinones et d’autres antibiotiques.
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