La myopathie némaline est une affection caractérisée par une faiblesse musculaire proximale, des jalons moteurs retardés et parfois une insuffisance respiratoire et des problèmes d’alimentation (Sewry, Laitila et Wallgren-Pettersson 2019). La maladie est identifiée par biopsie musculaire qui montre des structures distinctives en forme de bâtonnets dans les cellules musculaires (Conen, Murphy et Donohue, 1963; Shy et al. 1963). Il existe un large spectre de gravité et, classiquement, les patients ont été divisés en 6 groupes; « Sévère » avec insuffisance respiratoire néonatale, contractures ou mouvement absent, « Intermédiaire » avec évolution néonatale moins sévère mais incapacité à atteindre l’autonomie de la marche ou de la respiration dans l’enfance, « Typique » avec apparition d’une faiblesse dans la petite enfance ou la petite enfance et jalons retardés, mais atteints, « Début léger de l’enfance / Juvénile » avec faiblesse minimale et aucune atteinte respiratoire majeure, « Début adulte » qui présente une faiblesse rapidement progressive plus tard à l’âge adulte, et un groupe étiqueté « Autre » en raison de caractéristiques inhabituelles, y compris une faiblesse distale prononcée, cardiomyopathie, ophtalmoplégie ou corps de bâtonnets intranucléaires à l’examen microscopique (Wallgren-Pettersson et Laing 2000).

L’examen microscopique des biopsies musculaires montre souvent une accumulation de structures de coloration sombre appelées bâtonnets de némaline. L’examen au microscope électronique révèle souvent que ces tiges sont contiguës à des disques Z anormaux (Sewry, Laitila et Wallgren-Pettersson 2019; Malfatti et al. 2014).

Cellules musculaires présentant les « tiges de némaline » sombres classiques dans quelques types de taches différents.

Notre laboratoire s’intéresse à l’étude d’échantillons d’ADN et de tissus musculaires de personnes atteintes de myopathie némaline afin de mieux comprendre les causes génétiques de leur maladie. L’identification de ces gènes pourrait avoir des avantages cliniques directs pour les patients et leurs familles en permettant des tests diagnostiques spécifiques tels que la détection des porteurs et le diagnostic prénatal. En outre, la compréhension des causes génétiques de la myopathie némaline améliorera notre compréhension de la biologie musculaire et fournira des informations sur le développement futur de traitements et de thérapies spécifiques.

Génétique

La compréhension de l’étiologie génétique de la NM continue d’évoluer. À ce jour, 12 gènes ont été liés à la myopathie némaline (ACTA1, CFL2, KBTBD13, KHLH40, KHLH41, LMOD3, MYBN, NEB, TNNT1, TNNT3, TPM2, TPM3). Certains montrent un héritage autosomique récessif, certains autosomiques dominants (Sewry, Laitila et Wallgren-Pettersson 2019). Les structures microscopiques appelées filaments minces sont en partie responsables de la formation des fibres musculaires squelettiques. Les gènes ci-dessus codent pour des protéines importantes dans le maintien du fonctionnement normal de ces minces filaments du sarcomère, les unités contractiles des cellules musculaires. Lorsque l’architecture et la fonction sarcomériques sont perturbées, la force de contraction musculaire est diminuée entraînant une faiblesse (Joureau et al. 2018). Il peut être difficile de prédire la gravité des symptômes en fonction du gène impliqué, mais certaines connexions ont émergé. Un certain changement génétique du TNNT1 observé chez la population Amish provoque une présentation distincte avec une maladie grave à début précoce, y compris une insuffisance respiratoire (Fox et al. 2018). De plus, les modifications de KBTBD13 sont associées à une lenteur anormale des mouvements et des noyaux en plus des bâtonnets observés lors d’une biopsie musculaire (Sambuughin et al. 2010).

Recherche

Dans le laboratoire Beggs, l’un de nos objectifs est de déterminer quels gènes et protéines supplémentaires sont impliqués dans la myopathie némaline. Nous nous intéressons également à lier le type de changement génétique aux symptômes de myopathie némaline que l’on peut attendre (corrélation génotype-phénotype). Si vous êtes le parent d’un enfant atteint de myopathie némaline, si vous êtes vous-même atteint ou si vous êtes le fournisseur de soins de santé d’un patient atteint de myopathie némaline, vous pourrez peut-être nous aider à trouver de nouveaux gènes et protéines associés à la myopathie Némaline. Avec l’aide généreuse d’un nombre suffisant de familles candidates, nous pourrons peut-être apprendre des informations qui nous aideront, espérons-le, à mieux comprendre ce trouble, à améliorer le diagnostic et à développer de nouveaux traitements et méthodes thérapeutiques.

Conen, P. E., E. G. Murphy et W. L. Donohue. « Études au microscope optique et électronique de « Myogranules » chez un Enfant souffrant d’hypotonie et de faiblesse musculaire. »Can Med Assoc J 89 (1963): 983-6.

Fox, M. D., V. J. Carson, H. Z. Feng, M. W. Lawlor, J. T. Gray, K. W. Brigatti, J. P. Jin et K. A. Strauss.  » Tnnt1 Myopathie Némaline: Histoire naturelle et frontière thérapeutique. »Hum Mol Genet 27, no. 18 (2018): 3272-82.

Joureau, B., J. M. de Winter, S. Conijn, S. J. P. Bogaards, I. Kovacevic, A. Kalganov, M. Persson, J. Lindqvist, G. J. M. Stienen, T. C. Irving, W. Ma, M. Yuen, N. F. Clarke, D. E. Rassier, E. Malfatti, N. B. Romero, A. H. Beggs et C. A. C. Ottenheijm. « La contractilité dysfonctionnelle du Sarcomère Contribue à la Faiblesse musculaire dans la Myopathie Némaline liée à Acta1 (Nem3). »Ann Neurol 83, no. 2 (2018): 269-82.

Malfatti, E., V. L. Lehtokari, J. Bohm, J. M. De Winter, U. Schaffer, B. Estournet, S. Il s’agit d’une espèce de plantes de la famille des  » Poaceae », sous-famille des  » Pooideae », sous-famille des « Pooidaceae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooidaceae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae », sous-famille des « Pooideae ». « Histopathologie musculaire dans la Myopathie Némaline liée à la nébuline: Résultats ultrastructuraux Corrélés à la Gravité de la maladie et au génotype. » Acta Neuropathol Commun 2 (2014): 44.

Morton, S. U., M. Joshi, T. Savic, A. H. Beggs et P. B. Agrawal. « Le Profilage des Microarn des Muscles Squelettiques et de l’Arn Messager chez des Souris Déficientes en Cofiline-2 Révèle une Dérégulation du Cycle Cellulaire Qui Entrave La Régénération Musculaire. » PLOS ONE 10, n ° 4 (2015): e0123829.

Nowak, K. J., G. Ravenscroft, C. Jackaman, A. Filipovska, S. M. Davies, E. M. Lim, S. E. Squire, A. C. Potter, E. Baker, S. Clement, C. A. Sewry, V. Fabian, K. Crawford, J. L. Lessard, L. M. Griffiths, J. M. Papadimitriou, Y. Shen, G. Morahan, A. J. Bakker, K. E. Davies, et N. G. Laing. « Sauvetage de Souris Alpha-Actine Nulles du Muscle Squelettique par l’Alpha-Actine Cardiaque (Fœtale). »J Cell Biol 185, no. 5 (2009): 903-15.

Ravenscroft, G., C. Jackaman, S. Bringans, J. M. Papadimitriou, L. M. Griffiths, E. McNamara, A. J. Bakker, K. E. Davies, N. G. Laing, et K. J. Nowak. « Les Modèles Murins de la Maladie Acta1 Dominante Récapitulent la Maladie Humaine et Fournissent un Aperçu des Thérapies. »Cerveau 134, non. Pt 4 (2011): 1101-15.

Sambuughin, N., K. S. Yau, M. Olive, R. M. Duff, M. Bayarsaikhan, S. Lu, L. Gonzalez-Mera, P. Sivadorai, K. J. Nowak, G. Ravenscroft, F. L. Mastaglia, K. N. North, B. Ilkovski, H. Kremer, M. Lammens, B. G. van Engelen, V. Fabian, P. Lamont, M. R. Davis, N. G. Laing et L. G. Goldfarb. « Les mutations dominantes de Kbtbd13, un membre de la famille Btb / Kelch, Provoquent une Myopathie Némaline avec des Noyaux. » Am J Hum Genet 87, no. 6 (2010): 842-7.

Sewry, C. A., J. M. Laitila et C. Wallgren-Pettersson. « Myopathies De Nemaline: Une Vue Actuelle. »J Muscle Res Cell Motil 40, no. 2 (2019): 111-26.

Shy, G. M., W. K. Engel, J. E. Somers et T. Wanko. « Myopathie némaline. Une Nouvelle Myopathie Congénitale. »Brain 86 (1963): 793-810.

Sztal, T. E., E. A. McKaige, C. Williams, A. A. Ruparelia et R. J. Bryson-Richardson. « La Compensation Génétique Déclenchée par la Mutation de l’Actine Prévient les Dommages Musculaires Causés par la Perte de Protéine d’Actine. » PLoS Genet 14, n° 2 (2018): e1007212.

Wallgren-Pettersson, C. et N. G. Laing. « Rapport du 70e Atelier International de l’Enm: Myopathie Némaline, 11-13 juin 1999, Naarden, Pays-Bas. »Neuromuscul Disord 10, no 4-5 (2000): 299-306.

Cette page a été mise à jour pour la dernière fois le 23 octobre 2020.