Comme environ 1 300 000 personnes meurent de traumatismes graves, c’est l’une des principales causes de décès au monde. L’hémorragie joue un rôle important dans les décès dus à un traumatisme; elle représente 30 à 40% des décès dus à un traumatisme et augmente également la mortalité des lésions du système nerveux central. En outre, un contrôle inadéquat des hémorragies lors du traitement initial est considéré comme la principale cause de décès potentiellement évitables survenant après l’arrivée dans les hôpitaux.

L’acide tranexamique (TXA) est un médicament antifibrinolytique de longue date qui a été développé au Japon en 1965. Historiquement, il est couramment utilisé pour réduire la perte de sang dans les situations périopératoires, y compris les chirurgies cardiaques, orthopédiques, orales, gynécologiques et urologiques. Plusieurs méta-analyses ont permis d’élucider l’efficacité de la TXA sur les besoins en transfusion sanguine. En 2010, les résultats de la Randomisation clinique d’un essai Antifibrinolytique dans une hémorragie significative 2 (CRASH-2), le premier essai randomisé multicentrique contrôlé par placebo évaluant les effets de la TXA chez des patients traumatisés, ont été publiés dans Lancet. Après le lancement de ses résultats sensationnels, le protocole de traitement principal des traumatismes a changé dans le monde entier pour inclure l’administration de TXA. Cependant, l’utilisation illimitée de TXA a été critiquée et reconsidérée depuis que plusieurs études ont souligné ses effets néfastes potentiels.

Dans cette revue, nous explorerons les avantages ainsi que les inconvénients introduits par TXA chez les patients traumatisés afin de trouver la meilleure option de traitement.

Physiopathologie de la coagulopathie induite par un traumatisme

L’hémorragie peut entraîner une coagulopathie due à de multiples facteurs: choc, acidémie, hypothermie et hémodilution après réanimation. Une étude récente a montré qu’une anomalie hémostatique est identifiée chez 25% des patients traumatisés et est associée à une mortalité accrue. Le système de coagulation dans la circulation est activé immédiatement après le traumatisme par une augmentation de la production de facteurs tissulaires, de la génération de thrombine et de son activation. Simultanément, l’hypoxie tissulaire et l’ischémie induites par un choc hémorragique augmentent la libération de l’activateur tissulaire-plasminogène (t-PA) des corps endothéliaux de Weibel-Palade et provoquent une fibrinolyse. C’est la pathogenèse clé de la coagulo-fibrinopathie consécutive à un traumatisme. En d’autres termes, la coagulopathie induite par un traumatisme dans la phase précoce du traumatisme peut être classée en coagulation intravasculaire disséminée (CID) avec un phénotype fibrinolytique. Il entraîne des saignements systémiques qui ne peuvent pas être traités par des interventions chirurgicales et entraînent une mortalité et une morbidité élevées. Ces résultats suggèrent que le traitement contre l’hyperfibrinolyse réduit la mortalité des traumatismes graves avec une hémorragie importante.

Une élévation de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1) doit se produire dans le système de coagulation / fibrinolyse au stade suivant. Comme c’est le principal inhibiteur de la t-PA, il empêche la formation de plasmine. L’écart entre la libération de t-PA et l’augmentation de PAI-1 dans le statut d’hypoperfusion est considéré comme étant de plusieurs heures. Ainsi, la phase d’arrêt fibrinolytique suit peu après la phase DIC avec le phénotype fibrinolytique. Par conséquent, les agents antifibrinolytiques utilisés dans la phase ultérieure du traumatisme peuvent ne pas être bénéfiques et peuvent même être nocifs.

Mécanismes pharmacologiques du TXA

Le TXA est un dérivé synthétique de l’acide aminé lysine qui inhibe la fibrinolyse. Le plasminogène plasmatique est activé et converti en plasmine par t-PA en présence de fibrine. La plasmine dégrade principalement la fibrine en produits de dégradation de la fibrine / du fibrinogène. Le processus de dégradation nécessite la connexion des sites de liaison de la lysine du plasminogène avec les résidus de lysine à la surface de la fibrine. Puisque TXA a une forte affinité pour les sites de liaison de la lysine du plasminogène, il bloque l’interaction du plasminogène avec les résidus de lysine de la fibrine et présente un effet antifibrinolytique.

Parce que le développement de CID associé au phénotype fibrinolytique peut augmenter la mortalité lors d’un traumatisme, la TXA est potentiellement bénéfique pour les patients qui ont développé des anomalies hémostatiques au cours de la phase précoce du traumatisme. D’autre part, une augmentation retardée de PAI-1 entraîne l’inhibition de la fibrinolyse dans la phase ultérieure. L’administration de TXA pourrait accélérer ce changement et développer des effets néfastes lorsqu’il est utilisé pendant la phase d’arrêt fibrinolytique. En effet, de nombreuses études de recherche fondamentale ont démontré l’état pro-thrombotique renforcé par l’administration de TXA. C’est-à-dire que l’estimation de l’état de coagulation / fibrinolyse est très importante pour tirer le meilleur parti de l’administration de TXA chez les patients traumatisés.

Essai CRASH-2

L’essai CRASH-2 était un vaste essai randomisé contrôlé contre placebo qui évaluait l’efficacité de TXA chez des patients traumatisés. Il comprenait 20 211 patients de 274 hôpitaux dans 40 pays. Les patients adultes traumatisés qui étaient dans les 8 h suivant la blessure, avec une hémorragie importante ou considérés comme à risque d’hémorragie importante, étaient admissibles à l’essai. Une hémorragie significative a été définie comme une pression artérielle systolique de < 90 mmHg ou une fréquence cardiaque > 110 battements par minute, ou les deux. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir TXA ou un placebo (solution saline à 0,9%). Le TXA a été perfusé 1 g en 10 min en dose de charge, suivi d’un autre 1 g en 8 h. Le résultat principal était le décès à l’hôpital dans les 4 semaines suivant la blessure, et la cause du décès a été classée en saignements, occlusions vasculaires, défaillance multiorganique, blessure à la tête et autres. Les résultats secondaires comprenaient des événements occlusifs vasculaires (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux, embolies pulmonaires (SPe) et thromboses veineuses profondes (TVP)), des transfusions sanguines et une transfusion d’unités de produits sanguins.

Les données de résultats primaires étaient disponibles pour 20 127 patients, dont 10 060 ont été affectés à TXA et 10 067 à un placebo. La mortalité toutes causes confondues était significativement plus faible dans le groupe TXA que dans le groupe placebo (14,5 contre 16,0%), et les décès dus à des saignements étaient également significativement réduits par TXA (4,9 contre 5,7%). Les critères secondaires, y compris la nécessité d’une intervention chirurgicale, la réception de transfusions sanguines et les transfusions d’unités de produits sanguins, étaient équivalents entre les deux groupes. Il n’y avait aucune différence significative entre les deux groupes dans la survenue d’événements occlusifs vasculaires (1,7 contre 2,0 %).

Comme le mécanisme attendu de la TXA chez les patients traumatisés présentant une hémorragie significative était l’inhibition de la fibrinolyse conduisant à une hémostase améliorée, une analyse exploratoire examinant l’effet de la TXA sur la mort due à un saignement en fonction du temps de traitement a été publiée dans Lancet. Par conséquent, le risque de décès par saignement a été réduit dans deux sous-groupes ayant reçu un traitement (TXA ou placebo) en 1 h ou moins et entre 1 et 3 h de la blessure (5,3 contre 7,7% et 4,8 contre 6,1%, respectivement). D’autre part, la TXA a augmenté le risque de décès par saignement dans un sous-groupe qui a reçu un traitement plus de 3 h après la blessure (4,4 contre 3,1%). Il a prouvé que plus le TXA est perfusé tôt, plus l’impact qu’il a sur la mort due à un saignement chez les patients traumatisés avec ou à risque d’hémorragie importante est important. De plus, l’administration de TXA après 3 h de la blessure peut être nocive. Ces résultats sont raisonnables car le mécanisme des anomalies hémostatiques du traumatisme est connu pour passer dynamiquement de la CID avec le phénotype fibrinolytique dans la phase précoce à un arrêt fibrinolytique avec des niveaux élevés de PAI-1 dans la phase ultérieure.

Revue systématique Cochrane

Une revue systématique intitulée « Médicaments Antifibrinolytiques pour les lésions traumatiques aiguës » a été mise à jour en 2015 dans la base de données Cochrane Syst Rev. Trois essais ont été inclus dans l’examen, deux essais ont évalué l’effet de TXA et l’autre a évalué celui de l’aprotinine. Étant donné que l’essai CRASH-2 représentait plus de 99% de la population étudiée, les résultats d’une analyse groupée étaient principalement basés sur l’essai. Le résultat principal a été défini comme la mortalité à la fin du suivi. Les médicaments antifibrinolytiques ont réduit le risque de décès quelle que soit la cause (risque relatif (RR) de 0,90, intervalle de confiance (IC) à 95% de 0,85 à 0,96). Il n’y avait pas de différences significatives dans les résultats secondaires, y compris l’intervention chirurgicale, les transfusions sanguines et le volume de sang transfusé. Les effets indésirables des médicaments antifibrinolytiques tels que les SPe, les TVP, les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux ont également été évalués, et il a été conclu qu’il n’y avait aucune preuve que les médicaments antifibrinolytiques avaient un effet néfaste sur le risque d’événements occlusifs vasculaires.

Recommandations dans les lignes directrices connexes

Plusieurs lignes directrices ont fait référence à TXA après la publication des résultats de l’essai CRASH-2 (tableau 1). Tous ont recommandé une administration précoce de TXA chez les patients traumatisés.

Les lignes directrices pour le diagnostic et le traitement de la CID par la Société internationale sur la thrombose et l’hémostase (ISTH) ont évalué que l’essai CRASH-2 a fourni une qualité de preuve modérée. Le guide ISTH recommande l’administration de TXA au début de la période de prise en charge, et pour le dire concrètement, avant que les niveaux de PAI-1 et d’autres antifibrinolytiques endogènes ne soient élevés. Un guide pratique pour la prise en charge hématologique des hémorragies majeures par le British Committee for Standards in Haematology recommande également l’administration de TXA chez les patients adultes traumatisés présentant ou à risque d’hémorragies majeures dès que possible après une blessure (GRADE 1A).

La campagne STOP the Bleeding mise en place par plusieurs sociétés liées à la médecine d’urgence, à la chirurgie, à l’anesthésiologie, à l’hématologie et à la médecine de soins intensifs en Europe a publié les lignes directrices sur la prise en charge des saignements majeurs et de la coagulopathie suite à un traumatisme. Il recommande l’administration de TXA aux patients traumatisés qui saignent ou à risque d’hémorragie significative le plus tôt possible (GRADE 1A) et aux patients traumatisés hémorragiques dans les 3 h suivant une blessure (GRADE 1B). En revanche, il recommande que le TXA ne soit pas administré après plus de 3 h à la suite d’une blessure. Il fait également référence à l’administration de TXA en route vers l’hôpital (GRADE 2C). De même, une ligne directrice pour l’évaluation et la prise en charge initiale d’un traumatisme majeur par le Centre national de recommandations cliniques recommande l’utilisation de TXA dès que possible chez les patients présentant un traumatisme majeur et un saignement actif ou suspecté. Il recommande également de ne pas perfuser le TXA lorsque plus de 3 h se sont écoulées après une blessure, sauf s’il existe des signes d’hyperfibrinolyse.

Bref résumé

Prises ensemble, toutes les directives ci-dessus démontrent plus ou moins la recommandation positive pour l’administration de TXA après l’essai CRASH-2. Maintenant, pouvons-nous vraiment utiliser TXA pour tous les patients traumatisés avec une hémorragie importante? Ou devrions-nous restreindre l’utilisation de TXA à un sous-ensemble spécifique limité de patients traumatisés? Ian Roberts, l’un des auteurs de l’essai CRASH-2, a fait valoir que le TXA devrait être utilisé chez tous les patients traumatisés à risque de saignement dans un article de revue des Soins intensifs J. Certes, il existe des preuves solides que la TXA réduit la mortalité chez les patients souffrant de traumatismes hémorragiques, comme mentionné ci-dessus. Cependant, les événements indésirables potentiels demeurent préoccupants. Nous pensons que la décision d’utiliser le traitement par TXA dépend de l’équilibre entre l’efficacité et la sécurité du traitement.

Dans l’essai CRASH-2, le taux d’événements occlusifs vasculaires ne différait pas significativement entre le groupe TXA et le groupe placebo (TXA 1,7 contre placebo 2,0%); cependant, plusieurs articles ont souligné les limites des résultats, tels que le taux extrêmement faible de thromboembolimes veineux (ETV) rapportés dans l’essai. En outre, les auteurs de l’essai CRASH-2 ont admis que la fréquence des événements occlusifs vasculaires dans l’essai pourrait être sous-déclarée. Généralement, pour l’évaluation de l’innocuité du traitement, il est sûrement acceptable d’appliquer les résultats d’études observationnelles ainsi que d’études contrôlées randomisées (ECR). Ainsi, nous avons ensuite essayé de résumer brièvement les preuves de l’innocuité du traitement par TXA par une méthode d’examen systématique utilisant à la fois des ECR et des études observationnelles.

Méthodes de la revue systématique

Nous avons effectué une revue systématique pour évaluer les événements indésirables liés au traitement par TXA, en particulier les événements thrombotiques (ETV). Nous avons recherché MEDLINE (source, PubMed) jusqu’en juillet 2016, pour des articles relatifs à la TXA chez les patients traumatisés. Nous avons sélectionné des essais cliniques qui répondaient aux caractéristiques suivantes

1. Types d’études : ECR et études observationnelles.

2. Types de participants: patients adultes suite à une lésion traumatique aiguë. Nous avons exclu les études portant uniquement sur des patients présentant des troubles de la coagulation congénitaux, acquis ou des opérations chirurgicales planifiées.

3. Intervention: administration intraveineuse de TXA.

4. Contrôle: placebo ou aucun médicament antifibrinolytique

5. Types de mesures des résultats: ETV, y compris les SPe et les TVP

Effet du traitement par TXA sur les ETV

Nous avons identifié huit études qui évaluaient le risque d’ETV lié à TXA chez des patients traumatisés (20 365 patients / deux ECR et 2 752 patients / six études observationnelles études) (tableau 2). Les risques relatifs regroupés pour les ETV étaient de 0.84 (IC à 95 %, 0,68-1,02) dans les ECR et 1,61 (IC à 95 %, 0,86–3,01) dans les études d’observation (Fig. 1). Le résultat groupé des ECR a été dérivé uniquement de l’essai CRASH-2. Ici, nous nous sommes concentrés sur les résultats des études observationnelles, qui indiquaient une augmentation non significative du risque d’ETV par le traitement par TXA. Une hétérogénéité significative a été observée (I 2 = 52%), et l’estimation ponctuelle de chaque étude a varié. Deux des six études ont montré un risque accru significatif d’ETV par le traitement par TXA, et trois études ont montré un risque accru non significatif d’ETV.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. Essais contrôlés randomisés ECR, M-H Mantel-Haenszel, intervalle de confiance IC

Ces résultats suggèrent que le traitement par TXA peut augmenter le risque d’effets indésirables thrombotiques, mais nous avons reconnu plusieurs limites dans cette revue rapide. Le risque de biais dans les études individuelles était grave en raison de la nature de l’étude observationnelle et de la mise en commun de données non ajustées. La plupart des études d’observation ne décrivaient pas les détails des protocoles de diagnostic ou des traitements prophylactiques pour les ETV. En outre, une grave imprécision du risque estimé d’ETV mis en commun a été prise en compte. Ainsi, la qualité des preuves sur le risque d’ETV du traitement par TXA était très faible, et d’autres recherches sont susceptibles de modifier cette estimation.

La TXA n’augmente-t-elle pas le taux d’ETV dans la population à haut risque d’ETV?

Contrairement à notre revue systématique rapide ci-dessus, Haren et al. a rapporté que la TXA était associée à une fibrinolyse améliorée, mais n’a pas augmenté le taux d’ETV (TXA 33% contre aucune TXA 27%). La population ciblée dans cette étude était constituée de patients traumatisés en USI présentant un risque élevé d’ETV défini comme un profil d’évaluation du risque de Greenfield ≥10. Dans l’analyse de régression logistique multivariée ajustée pour certains facteurs de confusion, la TXA n’était pas significativement associée aux ETV. Cette étude était une étude observationnelle à faible risque de biais bien conçue et facile à comprendre les principaux résultats. Compte tenu des résultats contradictoires de notre brève revue systématique, il est difficile de parvenir à une conclusion quant à savoir si le traitement par TXA est lié au risque d’événements indésirables thrombotiques ou non.