Antagonistes des récepteurs du NMDA

Le NMDA est un récepteur du neurotransmetteur excitateur glutamate, qui est libéré avec des stimuli périphériques nocifs. L’activation des récepteurs NMDA a été associée à une hyperalgésie, à une douleur neuropathique et à une fonctionnalité réduite des récepteurs opioïdes. L’hyperalgésie et la douleur neuropathique sont le résultat d’une sensibilisation accrue des neurones spinaux, entraînant une augmentation du niveau de douleur. La fonction réduite des récepteurs opioïdes est causée par une diminution de la sensibilité du récepteur opioïde. Cette diminution de la sensibilité, à son tour, se traduit par une tolérance aux opioïdes, car les patients auront besoin de doses plus élevées d’opioïdes pour obtenir les mêmes effets thérapeutiques. Par conséquent, les antagonistes du NMDA peuvent avoir un rôle dans ces domaines de la gestion de la douleur.

Plusieurs antagonistes des récepteurs NMDA sont disponibles : la kétamine, la méthadone, la mémantine, l’amantadine et le dextrométhorphane (tableau 1). Ils diffèrent chacun par leur niveau d’activité sur le récepteur NMDA. La kétamine est un antagoniste puissant du NMDA, tandis que les autres sont des bloqueurs des récepteurs NMDA plus faibles. La gravité et la fréquence des effets secondaires dépendent de l’affinité pour le récepteur NMDA. Chez l’adulte, les effets indésirables des antagonistes du NMDA sont principalement des effets secondaires du système nerveux central (SNC), notamment des hallucinations, des étourdissements, des étourdissements, de la fatigue, des maux de tête, des sensations hors du corps, des cauchemars et des changements sensoriels. La kétamine étant un antagoniste puissant du NMDA, elle est moins tolérable que les autres antagonistes en raison d’une incidence plus élevée d’effets secondaires, en particulier d’hallucinations et d’un état mental dissociatif.

Kétamine

La kétamine s’est avérée bénéfique dans plusieurs contextes douloureux. Dans un essai clinique, l’ajout de kétamine IV à faible dose aux opioïdes par rapport aux opioïdes seuls postopératoires après une chirurgie abdominale majeure a produit une meilleure analgésie, moins de sédation et une diminution du besoin de morphine ou d’intervention médicale pour gérer la douleur. Un essai randomisé, en double aveugle, croisé et contrôlé par placebo a également été mené pour confirmer les résultats antérieurs suggérant que la kétamine était efficace chez les patients cancéreux résistants à la morphine. Chacun des 10 patients inscrits a reçu de la kétamine à une dose de 0,25 mg / kg, 0.50 mg / kg, et placebo sur 3 jours distincts à au moins 2 jours d’intervalle en plus de leur morphine. Les résultats ont montré que la kétamine réduisait significativement la douleur aux deux doses par rapport au placebo. Les patients recevant 0,5 mg / kg ont eu un meilleur effet analgésique que les patients recevant 0,25 mg / kg (P<.05). Des effets indésirables importants sont survenus chez quatre patients ayant eu des hallucinations et deux patients ayant ressenti une sensation désagréable qu’ils ont appelée « tête vide ». »Les patients ont reçu 1 mg de diazépam pour une inversion réussie de ces effets indésirables du SNC. Les patients ont présenté une somnolence significative avec les deux doses de kétamine, bien qu’elle soit plus prononcée à la dose de 0,5 mg / kg (P <.05).

Dans un essai prospectif, multicentrique, non aveugle et ouvert de 39 patients, la perfusion de kétamine « en rafale » a montré un effet significatif sur la douleur liée au cancer chez des patients qui étaient soit résistants aux opioïdes même avec l’ajout d’analgésiques adjuvants, soit intolérants aux effets indésirables des opioïdes. La kétamine en rafale a été définie comme une perfusion sous-cutanée de courte durée (3 à 5 jours), commençant à une dose initiale de 100 mg / 24 h, puis s’élevant progressivement à 300 mg / 24 h et 500 mg / 24 h si la douleur du patient était persistante sans effets secondaires intolérables. Le soulagement de la douleur a été analysé par type de douleur (somatique, viscérale ou neuropathique). Les patients présentant plus d’un type de douleur ont fait analyser chacune de leurs douleurs séparément. Sur les 43 douleurs traitées chez 39 patients, 29 (67%) ont montré une diminution d’au moins 50% sur l’échelle d’évaluation verbale (0 = pas de douleur, 10 = douleur la plus grave possible) soutenue par une réduction significative de la consommation d’opioïdes sur 24 heures et / ou une amélioration de la mobilité ou de l’état fonctionnel. Douze patients ont signalé des effets indésirables sur le SNC, notamment une sensation d' » espacement », des hallucinations, de la somnolence et des étourdissements.

Méthadone

La méthadone est un autre antagoniste du NMDA qui a été étudié dans la résistance aux opioïdes et la douleur neuropathique. Il s’est avéré être une bonne option à utiliser comme opioïde de remplacement chez les patients mal contrôlés ou présentant des effets indésirables limitant la dose lorsqu’ils sont traités avec d’autres opioïdes. Chez 80% des patients atteints de cancer présentant une douleur incontrôlée ou des effets secondaires importants, la méthadone a démontré une réduction de la douleur et des effets indésirables après un passage de la morphine à la méthadone.

La méthadone a également démontré son efficacité chez les patients présentant des douleurs neuropathiques réfractaires. Dans un essai croisé randomisé, contrôlé et à double aveugle mené chez 18 patients qui n’ont pas répondu aux schémas analgésiques traditionnels pour leur douleur neuropathique chronique, 10 mg de méthadone deux fois par jour par voie orale ont montré un soulagement de la douleur statistiquement significatif dans l’intensité maximale de la douleur (P =.013), intensité moyenne de la douleur (P =.020), et soulagement de la douleur (P =.015) par rapport au placebo. La méthadone à 5 mg deux fois par jour a également montré une amélioration analgésique de l’intensité maximale de la douleur et du soulagement de la douleur; cependant, elle n’a pas atteint de signification statistique. Six patients se sont retirés de l’étude en raison d’événements indésirables, notamment des nausées, des vomissements, des étourdissements, des sueurs et une désorientation avec des maux de tête sévères. D’autres qui ont terminé l’essai ont seulement déclaré avoir des effets indésirables légers à modérés.

Gagnon et coll. ont mené un essai de méthadone dans le traitement de la douleur neuropathique chez 18 patients qui ne recevaient pas d’opioïdes pour leur douleur ou recevaient une dose quotidienne d’opioïdes ne dépassant pas l’équivalent de 120 mg de morphine orale en raison d’effets secondaires qui empêchaient une nouvelle augmentation de la dose. Les doses de méthadone ont commencé entre 2 mg et 5 mg trois fois par jour en fonction de l’âge et ont été titrées jusqu’à une dose stable en fonction de la réponse clinique et des effets indésirables. 2 mg de méthadone toutes les 4 à 6 heures ont été autorisés pour la douleur percée au besoin. Les patients ont été suivis pendant une médiane de 106 jours (16 à 466 jours). Tous les patients ont connu une amélioration de leur échelle visuelle analogique (VAS; 0-10 cm, où 0 = pas de douleur et 10 = pire douleur possible) scores de douleur avec le traitement à la méthadone. L’écart type (ET) moyen du VAS ± avant traitement était de 7,7 ± 1,5 cm et a diminué à 1,4 ± 1.7 cm sous méthadone (P<.0001). Neuf personnes sur 18 (50 %) n’avaient aucune douleur pendant qu’elles prenaient une dose stable de méthadone. Sur les 13 patients qui présentaient une allodynie dans le cadre de leur douleur neuropathique, 9 (70%) présentaient une résolution complète (aucune allodynie cliniquement détectable) et 4 (30%) une résolution partielle (allodynie dans < 50% de la surface). Sur les 8 patients qui avaient une douleur lancinante, les 8 (100%) ont tous signalé un contrôle des symptômes avec une dose stable de méthadone. Les effets secondaires comprenaient une légère somnolence et des nausées passagères, ainsi qu’une constipation résolue avec des laxatifs.

Malheureusement, la méthadone est souvent difficile à utiliser compte tenu de sa demi-vie longue et variable d’environ 8 à 59 heures, de la surveillance ECG requise pour un éventuel allongement de l’intervalle QTc et de nombreuses interactions médicamenteuses avec d’autres agents prolongeant l’intervalle QTc, ainsi qu’avec les inhibiteurs des CYP3A4 et CYP2D6. De plus, la conversion des opioïdes est difficile car la méthadone augmente en puissance avec l’augmentation des doses de morphine. Par conséquent, aucun rapport unique pour le dosage équianalgésique ne peut être trouvé entre la morphine et la méthadone.

Mémantine

D’autres antagonistes des récepteurs NMDA tels que la mémantine, l’amantadine et le dextrométhorphane ont montré des résultats mitigés dans la douleur neuropathique. La mémantine a un profil d’effets secondaires sûr et un début d’action rapide; cependant, dans une étude croisée randomisée en double aveugle où la mémantine a été administrée à un groupe de 19 patients souffrant de douleurs chroniques dues à une lésion nerveuse après une intervention chirurgicale, il n’y avait aucune différence dans la réduction de la douleur avec la mémantine par rapport au placebo. De plus, une étude avec la mémantine chez des patients atteints de neuropathie sensorielle associée au VIH n’a pas montré de résultats positifs.

Amantadine

L’amantadine est un autre médicament qui a montré des résultats mitigés dans les essais cliniques. Un essai randomisé contrôlé par placebo en double aveugle a été mené chez 15 patients cancéreux souffrant de douleurs neuropathiques chirurgicales. Dans un ordre randomisé, les patients ont reçu une perfusion de 200 mg d’amantadine ou un placebo à 1 semaine d’intervalle. Les douleurs spontanées et évoquées ont été mesurées 48 heures avant, pendant et après le traitement. En moyenne, il y avait une réduction de la douleur de 85% avec l’amantadine contre 45% avec le placebo (P =.009) à la fin de la perfusion. En comparant l’intensité moyenne de la douleur 48 heures avant et après le traitement, l’amantadine a présenté une réduction de la douleur de 31% (P =.006), alors que le placebo a montré une réduction insignifiante de la douleur de 6% (P =.40).

Contrairement à ces résultats positifs, Fukui et al ont mené une étude sur l’amantadine chez 19 patients qui n’ont pas répondu aux traitements conventionnels de la douleur neuropathique, y compris les anticonvulsivants, les antidépresseurs et les blocs nerveux. Les patients ont commencé à prendre de l’amantadine orale à 100 mg / jour pendant 1 semaine et ont été titrés à 200 mg / jour. Les résultats ont montré une réduction de la douleur chez seulement 2 (10,5%) des 19 patients. Des effets indésirables ont été observés chez 52,6% des patients, notamment sécheresse de la bouche, somnolence, hallucinations, excitation, irritation, vertiges, dyskinésie et perte de cheveux.

Dextrométhorphane

Couramment trouvé dans les médicaments contre la toux en vente LIBRE, le dextrométhorphane a également été examiné pour son utilisation dans la douleur neuropathique. Dans une étude croisée randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, 15 patients souffrant de douleur neuropathique ont reçu 270 mg de dextrométhorphane et de placebo dans un ordre aléatoire séparé par une période de lavage de 1 semaine. Les résultats ont montré une réduction de 30% de la douleur après une seule dose de dextrométhorphane par rapport au placebo. Après 1,5 heure et 2,5 à 4 heures après la prise du médicament, il y avait une différence statistiquement significative dans la réduction de la douleur du dextrométhorphane par rapport au placebo (P<.05 et P <.002, respectivement). Les effets secondaires comprenaient des étourdissements, de la somnolence, des troubles visuels et des bouffées de chaleur; aucun n’était grave.

Comme le dextrométhorphane est métabolisé via le CYP2D6 en un métabolite actif, le dextrorphane, des métaboliseurs étendus et pauvres ont également été comparés. Les patients qui étaient des métaboliseurs importants du dextrométhorphane ont présenté une meilleure analgésie que les métaboliseurs pauvres. Il a été conclu que le dextrométhorphane a un potentiel dans le traitement de la douleur neuropathique, mais des études plus approfondies sont nécessaires pour valider son utilisation.