Les récepteurs Tyrosine Kinases (RTK) sont une famille de récepteurs transmembranaires qui médient les voies de signalisation clés en réponse à des facteurs de croissance, des cytokines, des hormones et d’autres molécules de signalisation extracellulaires. Les RTK entraînent une grande variété de processus essentiels tels que la prolifération cellulaire, la migration cellulaire, la différenciation et la survie. La famille RTK comprend, entre autres, les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR), les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), les récepteurs de l’insuline et des facteurs de croissance analogues à l’insuline (IR et IGFR), les récepteurs du facteur de croissance dérivés des plaquettes (PDGFR), les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFRs), les récepteurs du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR) et le c-KIT proto-oncogène. Ces récepteurs partagent une architecture moléculaire similaire, avec une région de liaison aux ligands dans le domaine extracellulaire, une hélice transmembranaire et une région cytoplasmique, qui contient un domaine tyrosine kinase. Leur activation est due à une dimérisation induite par un ligand qui entraîne une auto-phosphorylation des récepteurs de résidus tyrosine spécifiques dans son domaine intracellulaire. Ces événements de phosphorylation créent des sites d’amarrage pour des protéines contenant un domaine d’homologie Src 2 (SH2), qui à leur tour contrôlent diverses voies de signalisation intracellulaires telles que les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK), la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), la phospholipase C-γ (PLCy) et JAK/STAT (Fig. 1).

Représentation schématique d’un récepteur Tyrosine Kinase et de la voie MAPK en aval. La RTK est composée d’une région de liaison aux ligands dans le domaine extracellulaire, d’une hélice transmembranaire et d’une région cytoplasmique, qui contient un domaine tyrosine kinase. Son activation est due à une dimérisation induite par un ligand qui entraîne une auto-phosphorylation des récepteurs de résidus tyrosines spécifiques dans son domaine intracellulaire. La protéine adaptatrice GRB2 se lie à la RTK phosphorylée et au facteur d’échange nucléotidique SOS qui agit comme un régulateur positif de RAS permettant son interaction avec les sérine / thréonine kinases de la famille RAF, ce qui active MEK, qui à son tour active ERK. L’ERK possède de nombreux substrats qui contrôlent la prolifération, la différenciation, la survie et la migration

Des changements génétiques qui modifient l’activité, l’abondance, la distribution cellulaire ou la régulation des RTK sont observés dans une grande variété de tumeurs malignes. Des mutations génétiques affectant les membres de l’EGFR ont été associées à plusieurs cancers. Dans le cancer du sein, une surexpression de HER2 (Récepteur du Facteur de Croissance Épidermique Humain 2) est détectée chez environ 10 à 30% des patientes. Les mutations affectant le gène EGFR entraînent sa surexpression dans 30 à 50% des glioblastomes, 25 à 82% dans le cancer colorectal et 5 à 20% dans le cancer du poumon non à petites cellules. Des mutations du gène PDGFRa ont été trouvées dans 5% des cancers stromaux gastro-intestinaux (GIST) et des amplifications de PDGFRa ont été rapportées dans 5 à 10% des glioblastomes multiformes, dans les oligodendrocytomes, les carcinomes épidermoïdes de l’œsophage et les sarcomes intimaux de l’artère. Les mutations de KIT se trouvent principalement dans la leucémie, les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), la tumeur des cellules germinales testiculaires (TGCT) et le mélanome. Ces mutations affectant les RTK entraînent une augmentation de la prolifération cellulaire, de la survie, de l’invasion et des métastases en activant des voies en aval telles que la voie MAPK et la voie PI3K.

La voie MAPK est l’une des cascades de signalisation les plus déréglementées dans le cancer humain. Les RTK transmettent des signaux à la voie MAPK à travers les petites GTPases de la famille RAS. La protéine adaptatrice GRB2 se lie au RTK phosphorylé par son domaine SH2 et au facteur d’échange nucléotidique Fils de Sevenless (SOS) par ses domaines SH3. SOS agit comme un régulateur positif du RAS en favorisant l’échange du nucléotide guanosine diphosphate (GDP) en nucléotide guanosine triphosphate (GTP). Cet échange active RAS, permettant son interaction avec un certain nombre d’effecteurs, en particulier les kinases sérine/thréonine de la famille RAF, qui activent les kinases kinases MAP (MEK), qui à leur tour activent les kinases MAP (ERK). ERK possède de nombreux substrats qui contrôlent la prolifération, la différenciation, la survie et la migration (Fig. 1).

La voie PI3K définie par PI3K, AKT et la cible mammalienne de la Rapamycine (mTOR) contrôle la plupart des caractéristiques du cancer, y compris la prolifération, la survie et la motilité, et contribue aux aspects favorisant le cancer de l’environnement tumoral, tels que l’angiogenèse. Il est activé en aval de RTKs par deux mécanismes. Tout d’abord, un résidu de tyrosine phosphorylée sur le récepteur sert de site d’amarrage à la sous-unité régulatrice p85 de PI3K recrutant la sous-unité catalytique de PI3K, p110, sur la membrane plasmique. Deuxièmement, le RAS activé en aval du RTK induit la translocation membranaire et l’activation de la sous-unité p110 de PI3K. Le PI3K activé convertit le phosphate de phosphatidylinositol 4,5 (PIP2) en phosphate de phosphatidylinositol 3, 4, 5 (PIP3), qui est un site d’accueil pour le domaine d’homologie de pleckstrine (PH) de la kinase-1 dépendante du phosphoinositol (PDK1) et de l’AKT. AKT est ensuite phosphorylée sur la thréonine 308 (Thr308) par PDK1 et sur la sérine 473 (Ser473) par la mTOR kinase du complexe mTOR 2 (mTORC2) (Fig. 2). La mTOR kinase fonctionne en association avec différents ensembles de protéines pour former deux complexes distincts, mTORC1 (complexe mTOR 1) et mTORC2, qui sont de grands complexes avec de multiples composants protéiques. Les deux complexes partagent la kinase mTOR, mLST8 (également connue sous le nom de GbL), DEPTOR et le complexe Tti1/Tel2. mTORC1 contient également une Protéine Associée à la Régulation de la Cible Mammalienne de la Rapamycine (RAPTOR) et du PRAS40, tandis que mTORC2 contient un Compagnon insensible à la Rapamycine de mTOR (RICTOR), mSIN1 et Protor1/2 (Fig. 2). Comparé à mTORC1, mTORC2 est insensible à la rapamycine, en raison de son RICTOR de protéine d’échafaudage. La majorité des études ont porté sur mTORC1; par conséquent, les réglementations et les fonctions de mTORC2 et le mécanisme spécifique de régulation de RICTOR de mTORC2 et d’autres fonctions sont moins bien compris. mTORC2 est le composant central de la voie PI3K-AKT, phosphorylant l’AKT au niveau de Ser473, provoquant son activation. D’autres substrats de mTORC2 sont les kinases AGC, SGK et PKC, qui ont de multiples fonctions dans le contrôle de la survie cellulaire, de la régulation métabolique et de l’organisation cytosquelettique.

Représentation schématique d’un RTK et de la voie PI3K/AKT en aval. PI3K est activé en aval de RTKs par deux mécanismes. Tout d’abord, un résidu de tyrosine phosphorylée sur le récepteur sert de site d’amarrage à la sous-unité régulatrice p85 de PI3K recrutant la sous-unité catalytique de PI3K, p110, sur la membrane plasmique. Deuxièmement, le RAS activé en aval du RTK induit la translocation de la membrane et l’activation de la sous-unité p110 de PI3K. Le PI3K activé convertit PIP2 en PIP3, qui est un site d’amarrage pour PDK1 et AKT. AKT est ensuite phosphorylée sur Thr308 par PDK1 et sur Ser473 par la kinase mTOR du complexe mTOR 2 (mTORC2). mTORC2 est défini par son RICTOR de protéine d’échafaudage et favorise la stabilité et l’activation de l’AKT, de la SGK et de la PKC. L’AKT active les signaux en aval impliqués dans la prolifération, la différenciation, la survie et la migration des cellules

Le RICTOR est un composant clé de mTORC2 et est nécessaire à la fonction mTORC2, ce qui est démontré par une inhibition significative de l’activation de l’AKT par le RICTOR knockdown. Par conséquent, en tant que régulateur critique de la voie PI3K / AKT, RICTOR joue un rôle important dans les tumeurs entraînées par des altérations RTK. De plus, il a récemment été démontré que le gène RICTOR était amplifié dans le cancer, mettant en évidence son rôle dans le développement du cancer et son potentiel en tant que cible thérapeutique.

Une compréhension détaillée du mécanisme moléculaire qui sous-tend la tumorigenèse induite par la RTK est essentielle au développement de stratégies thérapeutiques efficaces pour ce sous-ensemble de tumeurs. Cette revue met en évidence le rôle important joué par RICTOR en aval de RTK dans les cellules tumorales et le potentiel d’inhibition ciblée de RICTOR / mTORC2 dans le traitement des tumeurs avec des altérations de la signalisation RTK.

Amplification et surexpression du RICTOR dans le cancer

Plusieurs études ont démontré une amplification du gène RICTOR ou une surexpression de sa protéine dans différents types de cancer. Parmi les échantillons amplifiés par RICTOR, les types de tumeurs les plus courants sont le cancer neuroendocrinien de la prostate (18%) et le carcinome épidermoïde du poumon (16%), suivi du sarcome (12%) et du cancer de l’œsophage et de l’estomac (10%). Il est intéressant de noter que des altérations RTK ont également été identifiées dans ces tumeurs et que l’analyse des bases de données disponibles via le cBioPortal for Cancer Genomics montre une tendance à la cooccurrence d’altérations RICTOR et RTK dans ces tumeurs (voir Portail de données TCGA; (Fig. 3).

Fréquences des altérations de RICTOR, EGFR, ERBB2, KIT, PDGFRA et PDGFRB dans plusieurs types de tumeurs. Les crochets indiquent une tendance à la co-occurrence des altérations RICTOR et RTK. Lorsque la co-occurrence est statistiquement significative, elle est indiquée par *(P< 0,05) ou **(P< 0,01). Les données sont dérivées des ensembles de données TCGA accessibles au public et obtenues par l’intermédiaire du cBioPortal for Cancer Genomics. CPNPC: Cancer du Poumon Non à Petites Cellules. SCC: Carcinome épidermoïde

RICTOR a été identifié comme le gène le plus fréquemment amplifié observé (~ 14% de patients) dans une cohorte de cancer du poumon métastatique à petites cellules (SCLC), où la variation du nombre de copies de RICTOR était corrélée à l’expression de la protéine RICTOR dans les cellules SCLC. La survie globale chez les patients atteints de SCLC avec amplification des RICTEURS a été significativement diminuée. De plus, l’analyse de la base de données de l’Atlas du génome du cancer (TCGA) pour l’altération du RICTOR a montré que le RICTOR était amplifié chez environ 13% (132/1016) des patients atteints de cancers du poumon, dont 10.3% dans l’adénocarcinome pulmonaire (53/515) et 15,8% (79/501) dans le carcinome épidermoïde. Fait intéressant, dans un sous-ensemble de 85 cas avec amplification par RICTOR, 41% (35/85) présentaient au moins une altération d’un gène RTK (EGFR, HGFR, FGFR, ALK, KIT etc.) . Une étude portant sur 640 patients atteints de tumeurs solides métastatiques (principalement des cancers gastro-intestinaux et pulmonaires) confirme l’amplification du RICTOR dans le cancer du poumon et a démontré que l’amplification du RICTOR était rare mais récurrente dans le cancer gastrique (GC). La prévalence de l’amplification des RICTEURS détectée par NGS et confirmée par FISH, chez les patients atteints de GC était de 3.8% (6/160) . Une expression de RICTOR élevée a également été trouvée dans la GC et est directement corrélée à la taille de la tumeur, à l’invasion de la paroi de l’estomac, à l’infiltration des ganglions lymphatiques et des vaisseaux, au stade tumoral et à la différenciation. Ces résultats suggèrent que RICTOR est associé à une progression tumorale et à un mauvais pronostic chez les patients atteints de GC et pourrait donc être utilisé comme nouveau biomarqueur pour le pronostic. Dans une cohorte de 201 cas de carcinome épidermoïde de l’œsophage (ESCC), l’expression du RICTOR a été estimée par immunohistochimie et associée à des paramètres clinicopathologiques. Le pourcentage d’expression RICTOR-positive était de 70,6% (142/201), ce qui était en corrélation positive avec le stade AJCC (American Joint Committee on Cancer) des patients ESCC et était associé à un mauvais pronostic. L’expression du RICTOR et le stade III ou IV de l’AJCC étaient des facteurs de risque indépendants de l’ESCC. Une étude du locus RICTOR par le réseau CGH dans une série de 43 cultures à court terme de mélanome a montré que RICTOR était amplifié dans 19 lignées cellulaires de mélanome sur 43 (44%) et que l’amplification était indépendante du statut de mutation BRAF et NRAS, les mutations les plus fréquentes dans le mélanome. La quantification de l’ARNm de RICTOR dans 22 cultures à court terme de mélanome a confirmé que l’amplification du locus de RICTOR était associée à une augmentation du taux d’ARNm de RICTOR. Dans les cancers du sein, RICTOR a été enrichi dans des échantillons amplifiés par HER2 et corrélé avec une phosphorylation accrue de l’AKT à S473, ce qui correspond à un rôle potentiel de mTORC2 dans les cancers du sein amplifiés par HER2. Dans les échantillons de cancer du sein invasif, l’expression du RICTOR a été régulée de manière significative par rapport aux tissus non malins. Outre le cancer du poumon, l’ESCC, le mélanome, la GC et le cancer du sein, une surexpression de RICTOR a également été rapportée dans le glioblastome, les carcinomes hépatocellulaires et l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC).

Parce que le RICTOR joue un rôle clé dans la formation de mTORC2 et l’activation de l’AKT, il peut également jouer un rôle clé dans le potentiel tumorigène de la RTK altérée. La dérégulation des RICTEURS pourrait avoir des effets importants sur le développement tumoral, soit parce qu’elle coopère avec des RTK altérées pour transformer les cellules, soit en tant que régulateur critique d’une voie majeure en aval des RTK.

Effets du RICTOR sur la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l’angiogenèse

La corrélation entre la surexpression du RICTOR, la progression tumorale et une mauvaise survie dans divers cancers suggère que l’amplification du RICTOR joue un rôle sur la prolifération cellulaire, la survie cellulaire ou le microenvironnement tumoral. Nous résumons ci-dessous les recherches récentes sur la biologie de la signalisation par RICTOR dans les cancers dans lesquels la signalisation RTK joue un rôle majeur.

Cancers du sein

L’importance de la signalisation PI3K/ AKT est bien documentée dans les modèles de cancer du sein amplifiés par HER2 et le rôle de RICTOR/ mTORC2 est de plus en plus reconnu. L’inhibition de mTORC1 / 2, par les inhibiteurs de la mTOR kinase PP242 et OSI-027 ou le RICTOR knockdown, a efficacement supprimé la phosphorylation de l’AKT (S473) et la prolifération et la migration des cellules cancéreuses du sein. Il a également favorisé l’apoptose induite par la famine sérique ou le cisplatine et empêché la croissance tumorale du sein in vivo dans un modèle de xénogreffe. RICTOR / mTORC2 s’est également avéré essentiel pour la capacité de HRG (facteur de croissance de type EGF) à favoriser la transformation des cellules cancéreuses du sein sensibles à HRG. La perturbation du bras mTORC2 de la voie via le knockdown de RICTOR a considérablement atténué la capacité de HRG à favoriser l’oncogenèse dépendante de HER2. Ces résultats ont été confirmés dans un modèle murin HER2 / Neu de cancer du sein, où l’ablation de RICTOR a diminué la phosphorylation de l’AKT S473, la prolifération cellulaire et la latence tumorale retardée, la charge et la pénétrance suggérant que RICTOR favorise la genèse des tumeurs surexpressives de HER2. Par conséquent, les cancers du sein amplifiés par HER2 utilisent la signalisation RICTOR / mTORC2 pour stimuler la formation de tumeurs, la survie des cellules tumorales et la résistance à la thérapie ciblée par HER2. L’inhibition de mTORC2 peut offrir une stratégie thérapeutique prometteuse pour aider à éradiquer les cancers du sein amplifiés par HER2, en particulier dans les tumeurs résistantes au traitement ciblé HER2 ou où la signalisation AKT est activée.

Cancers du poumon

Une amplification du RICTOR a été rapportée dans le cancer du poumon et a été associée à une diminution de la survie globale. La variation du nombre de copies de RICTOR est corrélée à l’expression de la protéine RICTOR dans les cellules SCLC. Ses rôles oncogènes ont été suggérés par une diminution de la croissance des cellules cancéreuses du poumon in vitro et in vivo avec ablation de RICTOR, et la capacité de RICTOR à transformer les cellules Ba / F3. Des lignées cellulaires SCLC avec différents niveaux de gain en nombre de copies de RICTOR (CN) ont été utilisées pour analyser ses effets en aval sur la croissance et la migration des cellules. Les auteurs ont montré que les lignées cellulaires SCLC avec gain de RICTOR CN migraient plus rapidement que les cellules sans gain de RICTOR CN, associant l’amplification de RICTOR à une motilité cellulaire accrue. Les cellules cancéreuses du poumon avec amplification du RICTOR ont montré une sensibilité accrue aux inhibiteurs de mTORC1 / 2, tandis que le fait de réduire en silence le RICTOR a rendu les cellules amplifiées du RICTOR nettement plus résistantes aux inhibiteurs de mTORC1 / 2, démontrant que le RICTOR était la cible dans ces cellules. Il est intéressant de noter que dans une lignée cellulaire combinant l’amplification du RICTOR et du PDGFR, le knockdown du RICTOR a été associé à une prolifération significativement réduite in vitro et in vivo, ce qui correspond au rôle du RICTOR en tant que moteur oncogène en aval du PDGFR. Le sous-ensemble des patients atteints d’un cancer du poumon présentant une amplification du RICTOR peut bénéficier de médicaments ciblant mTORC1 / 2. En effet, un patient atteint d’un adénocarcinome pulmonaire présentant une amplification du RICTOR a démontré une stabilisation tumorale pendant 18 mois après traitement par des inhibiteurs de mTORC1/2.

Cancers du pancréas

La voie PI3K/ mTOR fonctionne en aval du RAS, qui est muté dans 90% des PDAC, et joue un rôle clé dans la signalisation IR / IGFR qui est surexprimée dans les tissus cancéreux du pancréas. RICTOR / mTORC2 sont de plus en plus reconnus comme des acteurs importants dans le développement du cancer du pancréas. L’expression de RICTOR dans la PDAC est associée à une survie réduite chez les patients. Le renversement du RICTOR par interférence ARN dans les lignées de cellules cancéreuses du pancréas humain a un effet inhibiteur sur la croissance tumorale in vitro et in vivo. En utilisant un modèle de souris génétiquement modifiées PDAC (GEMM), il a également été montré que la délétion des RICTEURS retardait considérablement la formation de tumeurs, tandis que les souris avec une survie médiane doublaient presque chez les souris délétées des RICTEURS par rapport aux souris témoins. Le knockdown de RICTOR dans deux lignées cellulaires primaires de panine (précurseur de tumeur pancréatique) établies à partir de souris avec une panine précoce a réduit la prolifération dans les deux lignées cellulaires et amélioré l’expression de la bêta galactosidase associée à la sénescence. L’inhibition pharmacologique de mTORC1 / 2 a retardé la formation de tumeurs et la survie prolongée dans les tumeurs à un stade avancé. En conclusion, ces résultats fournissent des preuves de mTORC2 / RICTOR comme une nouvelle cible attrayante pour le traitement de la PDAC humaine.

Cancers du côlon

L’activation de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est associée à la croissance et à la progression du cancer colorectal (CRC). Plus spécifiquement, l’expression accrue du RICTOR est associée à la progression tumorale et à une faible survie dans le CRC (32), et l’activité du mTOR et la distribution du complexe sont des facteurs pronostiques indépendants dans le carcinome colorectal. L’inhibition de la signalisation mTORC1 / 2, à l’aide d’inhibiteurs pharmalogiques ou de la neutralisation de mTORC1 / RAPTOR et de mTORC2 / RICTOR, la migration et l’invasion atténuées des cellules CRC, ont induit une transition mésenchymateuse–épithéliale et une chimiosensibilité accrue des cellules CRC à l’oxaliplatine. Les inhibiteurs sélectifs de TORC1 / 2 ont provoqué une suppression de la croissance dans les cellules CRC in vitro et in vivo et ont amélioré les activités anticancéreuses de la doxorubicine dans des modèles murins à xénogreffe colorectale. Dans les cellules CRC, l’expression du RICTOR est également régulée par le cluster miR-424/503, ce qui contribue à la progression tumorale. RICTOR est régulé à la hausse via la répression du cluster miR-424/503 dans les lignées cellulaires cancéreuses du côlon qui abritent une régulation à la hausse du c-SRC. La ré-expression de miR-424/503 a provoqué une régulation négative du RICTOR et une diminution de la tumorigénicité et de l’activité invasive de ces cellules. De plus, la régulation à la baisse de miR-424/503 est associée à la régulation à la hausse des RICTEURS dans les tissus cancéreux du côlon. Enfin, une relation entre l’autophagie et l’activation de RTK par la signalisation mTORC2 a récemment été identifiée dans les cellules CRC. c-MET a un rôle de promotion de la tumeur dans le CRC et a été caractérisé comme un mécanisme de résistance à la thérapie ciblée par l’EGFR. L’autophagie basale régule positivement l’activation du c-MET via un mécanisme médié par mTORC2. Ces résultats justifient l’inclusion des inhibiteurs de mTORC1/2 dans le schéma thérapeutique des patients atteints de CRC.

Glioblastome

L’amplification du gène codant pour l’EGFR se produit couramment dans le glioblastome (GBM), la tumeur cérébrale primitive maligne la plus fréquente chez l’adulte. La surexpression de l’EGFR entraîne l’activation des kinases en aval, y compris la voie PI3K/AKT/mTOR. Le mTORC2 est fréquemment activé dans le GBM et l’EGFR et le RICTOR sont associés à une prolifération accrue, à une invasion, à des métastases et à un mauvais pronostic. . La signalisation mTORC2 favorise la croissance et la survie du GBM en aval de l’EGFR. mTORC2 active NF-kB, ce qui rend les cellules GBM et les tumeurs résistantes à la chimiothérapie de manière indépendante de l’AKT. L’inhibition de mTORC2 inverse la résistance à la chimiothérapie in vivo. Le co-silençage de l’EGFR et du RICTOR dans les lignées cellulaires GBM a entraîné une réduction de la migration cellulaire et une sensibilité accrue à la vincristine et au témozolomide. Alors que le silençage de l’EGFR ou du RICTOR seul n’a eu aucun effet significatif sur la croissance tumorale par xénogreffe in vivo, le silençage de l’EGFR et du RICTOR a simultanément entraîné une éradication complète des tumeurs, suggérant que le silençage combiné de l’EGFR et du RICTOR devrait être un moyen efficace de traiter la GBM. Récemment, une petite molécule, qui bloque spécifiquement l’interaction du RICTOR et du mTOR, a été développée comme inhibiteur potentiel de l’activité du mTORC2 dans le GBM. In vitro, il a inhibé l’activité de la kinase de la mTORC2 à des concentrations submicromolaires et, dans les dosages cellulaires, a inhibé spécifiquement la phosphorylation des substrats de la mTORC2 sans affecter l’état de phosphorylation du substrat de la mTORC1. Cet inhibiteur a démontré des effets inhibiteurs significatifs sur la croissance cellulaire, la motilité et le caractère invasif des lignées cellulaires GBM, et une sensibilité corrélée à l’expression relative du RICTOR ou du SIN1. Dans les études de xénogreffe de GBM, cette petite molécule a démontré des propriétés antitumorales significatives. Ces résultats mettent en évidence le rôle critique de mTORC2 dans la pathogenèse de la GBM, y compris les tumeurs avec EGFR altéré. Ces résultats suggèrent que des stratégies thérapeutiques ciblant le mTORC2, seul ou en association avec une chimiothérapie ou une inhibition de l’EGFR, pourraient être efficaces dans le traitement de la GBM.

Cancers gastriques

Une expression de RICTOR élevée est associée à une progression tumorale et à un mauvais pronostic chez les patients atteints de GC, alors qu’aucune association significative n’est observée entre l’activité de mTORC1 et les caractéristiques clinicopathologiques ou le pronostic, suggérant que mTORC2 joue un rôle plus important que mTORC1 dans la progression tumorale gastrique. L’ARN-SH stable a médié la régulation descendante du RICTOR, a inhibé de manière significative la prolifération, la migration et l’invasion des cellules GC, et a amélioré l’apoptose. En outre, l’amplification par RICTOR définit un sous-ensemble de GC avancé qui a montré une sensibilité accrue au double inhibiteur mTORC1 / 2, AZD2014, et au double composé PI3K / mTOR, BEZ235, tandis que l’inhibiteur d’AKT AZD5363 a eu des effets moindres sur la croissance cellulaire dérivée du patient amplifiée par RICTOR. Le knockdown de RICTOR a été suffisant pour abroger les effets inhibiteurs d’AZD2014 sur la croissance cellulaire, en accord avec l’importance fonctionnelle de l’amplification de RICTOR. Ensemble, ces données soutiennent l’oncogénicité de l’amplification par RICTOR et justifient le ciblage à la fois de mTORC1 et de mTORC2 dans le cadre de la stratégie thérapeutique pour la GC.

microenvironnement tumoral

En plus de ses effets directs sur les cellules tumorales décrites ci-dessus, RICTOR joue également un rôle dans la progression tumorale en régulant le microenvironnement tumoral soit par angiogenèse, soit par remodelage du stroma. Dans les tumeurs pancréatiques, il a été montré que le blocage des RICTEURS entraînait une inhibition de l’expression du facteur 1α (HIF-1α) induite par l’hypoxie et une réduction significative de son facteur de croissance endothélial vasculaire cible en aval -A (VEGF-A), un facteur critique de promotion du cancer impliqué dans le recrutement des cellules stromales. De même, dans le cancer de la prostate, il a été démontré que miR-218 inhibait l’angiogenèse tumorale des cellules cancéreuses de la prostate in vitro et in vivo via la régulation de l’expression des RICTEURS. RICTOR knockdown surexpression phénocopiée de miR-218 dans l’inhibition de l’angiogenèse du cancer de la prostate. Ces résultats ont révélé une implication importante de l’axe RICTOR / VEGF dans la progression tumorale via le mécanisme de l’angiogenèse. Dans le mélanome, où l’amplification et la surexpression du RICTOR sont fréquentes, la régulation négative du RICTOR avec shRNA a gravement altéré la formation de mimétisme vasculogène (VM) via la voie AKT-MMP-2/9. L’enquête pathologique a montré que les tissus du mélanome surexprimant le RICTOR sont enclins à former des canaux VM, et cette formation s’est accompagnée d’une translocation de la membrane AKT et d’une augmentation de la sécrétion de MMP-2/9. Ces résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle RICTOR régule la formation de VM.

Prises ensemble, ces études attestent que l’amplification des RICTEURS et la surexpression jouent un rôle dans la croissance tumorale, au moins en partie via la vascularisation et le remodelage du stroma tumoral.

Le RICTOR comme cible thérapeutique

L’importance de la voie PI3K/ AKT/ mTOR dans le cancer est connue depuis de nombreuses années, mais le rôle central du RICTOR dans cette voie commence seulement à émerger. Dans de nombreux types de cancer, il a été démontré que la surexpression des RICTEURS dans les cellules tumorales entraîne une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules, une diminution de l’apoptose des cellules cancéreuses ainsi qu’un remodelage du stroma, qui favorisent tous le développement tumoral. Fait intéressant, la surexpression de RICTOR était positivement associée à la progression tumorale et à une faible survie dans le cancer colorectal, le carcinome hépatocellulaire, le carcinome de l’endomètre, l’adénome hypophysaire et la PDAC. RICTOR devient donc un acteur important dans le diagnostic, le pronostic et le traitement du cancer.

RICTOR est fréquemment surexprimé dans les cellules tumorales, souvent en raison d’une amplification génique. De plus, en l’absence d’amplification génique, la surexpression de RICTOR peut également être associée à la dérégulation de l’expression des miARN dans les cellules tumorales telles que miR-218 dans les cancers de la prostate et de la bouche, le cluster miR-424/503 dans les cancers du côlon et miR-196b dans les mélanomes et les carcinomes hépotocellulaires. Outre l’amplification génique et le miARN, la surexpression de RICTOR peut également être liée à des facteurs de transcription et à des modifications épigénétiques. Par exemple, le facteur de transcription FoxO élève l’expression du RICTOR, entraînant une augmentation de l’activité de mTORC2 tout en inhibant mTORC1, activant ainsi l’AKT. FoxO peut agir comme rhéostat qui maintient l’équilibre homéostatique entre les activités des complexes AKT et mTOR. De plus, il a été récemment démontré que l’histone diméthyl transférase WHSC1 régule transcriptionnellement à la hausse l’expression des RICTEURS afin d’améliorer encore l’activité de l’AKT pour favoriser les métastases du cancer de la prostate, mettant en évidence le rôle de la cascade AKT / WHSC1 / RICTOR dans la malignité du cancer de la prostate.

Bien que la plupart des rapports démontrent le rôle important du RICTOR via l’activation de la voie RTK-PI3K / AKT, mTORC2 / RICTOR présente également des activités indépendantes de l’AKT, qui pourraient jouer un rôle dans le potentiel oncogène du RICTOR. Il a été montré que l’adaptateur PRICKLE1 interagit avec le RICTOR, contrôle l’organisation du cytosquelette de l’actine et contribue à la dissémination des cellules cancéreuses du sein. La perturbation de l’interaction PRICKLE1-RICTOR a entraîné une forte altération de la dissémination des cellules cancéreuses du sein dans les tests de xénogreffe. Il a également été démontré que la régulation à la hausse du PRICKLE1 est associée à une signalisation AKT et à un mauvais pronostic dans les cancers du sein basaux. Dans une autre étude, il a été montré que le mTORC2 utilise deux voies coordonnées pour stimuler les métastases du cancer du sein, une dépendante de l’AKT et une indépendante de l’AKT, qui convergent toutes deux vers RAC1. La signalisation AKT a activé RAC1 via le RAC-GEF TIAM1, tandis que la signalisation PKC a atténué l’expression de l’inhibiteur endogène de RAC1, RHOGDI2. Il a également été démontré que le RICTOR est un composant important du complexe ligase FBXW7 E3 participant à la régulation de l’ubiquitination et de la dégradation de la protéine c-MYC et de la CYCLINE E, ainsi qu’à la stabilité du RICTOR. Enfin, RICTOR agit non seulement en aval de l’IGF-IR / InsR, mais semble également réguler l’activation de l’IGF-IR / InsR. Une étude récente a montré que le complexe mTORC2 a une activité kinase à double spécificité et a directement favorisé l’activation de l’IGF-IR / InsR. Le rôle de ces activités indépendantes de l’AKT de RICTOR/ mTORC2 dans le développement du cancer n’est pas encore complètement clair et devra être validé.

En tant que nœud de signalisation clé et effecteur critique des RTK, RICTOR/mTORC2 est devenu une cible thérapeutique précieuse. La première génération d’inhibiteurs de mTOR (rapamycine et rapalogs; Tableau 1) ne visait que le mTORC1. Leur utilisation pour le traitement des cancers a montré un taux de réponse limité en partie en raison d’une forte boucle de rétroaction entre mTORC1 et AKT, qui a activé ce dernier. La deuxième génération d’inhibiteurs de mTOR compétitifs par l’ATP qui ciblent à la fois le mTORC1 et le mTORC2 (tableau 2) a montré une plus grande efficacité que les rapalogs pour le traitement du cancer. Cependant, l’activation de rétroaction négative induite par l’inhibition de mTORC1 de PI3K / PDK1 et AKT (Thr308) peut être suffisante pour favoriser la survie cellulaire. Les études récentes démontrant que l’activité de mTORC2 est essentielle au développement d’un certain nombre de cancers justifient le développement d’inhibiteurs ciblant spécifiquement mTORC2, qui ne perturbent pas les boucles de rétroaction négative dépendantes de mTORC1 et ont une fenêtre thérapeutique plus acceptable. À ce jour, les inhibiteurs spécifiques de mTORC2 ne sont pas disponibles et le ciblage de RICTOR reste difficile en raison de son manque d’activité enzymatique. Cependant, RICTOR est une cible directe de la protéine ribosomique S6 kinase-1 (S6 K1) qui la phosphoryle sur Thr1135 et médie la liaison 14-3-3 au RICTOR, induisant un changement de conformation qui empêche mTORC2 de phosphoryler l’AKT (41). L’inhibition de mTORC2 par phosphorylation de RICTOR sur Thr1135 pourrait être utilisée comme nouvelle stratégie pour inhiber spécifiquement mTORC2. De plus, de petites molécules, qui bloquent spécifiquement l’interaction de RICTOR et de mTOR, ont été développées et pourraient être utilisées comme inhibiteurs spécifiques de RICTOR / mTORC2 et comme alternative aux inhibiteurs de mTORC1 / 2. Le rôle de RICTOR dans les tumeurs entraînées par la RTK a commencé à être démêlé, et le ciblage de RICTOR / mTORC2 pourrait avoir un impact thérapeutique dans ces tumeurs. L’inhibition de RICTOR/mTORC2 peut donc offrir une stratégie thérapeutique prometteuse pour traiter les tumeurs altérées par la RTK, en particulier celles qui sont résistantes aux thérapies ciblées par la RTK.

Conclusions and perspectives

As a key player in mTORC2 formation and AKT activation, RICTOR plays a significant role downstream of RTK. L’importance du RICTOR en aval de la RTK dans le cancer est mise en évidence par le fait que non seulement des altérations du RICTOR et de la RTK peuvent co-se produire dans certaines tumeurs, mais aussi que l’expression du RICTOR est essentielle pour permettre le potentiel oncogène des RTK telles que HER2, PDGFR ou EGFR. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans le développement d’inhibiteurs de petites molécules et d’anticorps monoclonaux ciblant des composants des voies de signalisation RTK dans le cancer, un obstacle important demeure dans la capacité des cellules cancéreuses à s’adapter à ces inhibiteurs en développant une résistance. Les inhibiteurs ciblant RICTOR / mTORC2 peuvent être des outils précieux pour traiter les tumeurs altérées par la RTK qui sont résistantes aux thérapies ciblant les RTK.