L’essai de phase 3 ne confirme pas le bénéfice OS de l’olaratumab dans le sarcome avancé des tissus mous
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CHICAGO — L’essai randomisé d’ANNONCE de phase 3 n’a pas réussi à confirmer le bénéfice de l’OS de l’ajout d’olaratumab à la doxorubicine standard pour les patients atteints de sarcome des tissus mous avancé, selon résultats présentés lors de la session plénière de la Réunion annuelle de l’ASCO.
Les résultats de l’étude semblaient incompatibles avec ceux d’un essai de phase 2 qui a montré une amélioration de la SSO et de la SSP avec l’olaratumab (Lartruvo, Eli Lilly), qui a reçu l’approbation accélérée de la FDA en octobre 2016 pour une utilisation en association avec la doxorubicine pour traiter les adultes atteints de sarcome des tissus mous. L’olaratumab a ensuite reçu des approbations conditionnelles, accélérées et complètes dans plus de 40 pays avant que les résultats de l’étude de phase 3 ne déclenchent le retrait du médicament du marché pour cette population de patients.
« Le sarcome a représenté un domaine de grands besoins médicaux non satisfaits », William D. Tap, MD, chef du service d’oncologie médicale du sarcome au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, a déclaré lors de la présentation. « Au cours des 5 dernières années, il y a eu une résurgence des essais cliniques de phase 3 sur le sarcome, y compris plusieurs grandes études de première intention comparant des combinaisons thérapeutiques à la doxorubicine. Aucun n’a fait preuve de supériorité. »
La doxorubicine sert de norme de soins actuelle pour les patients atteints de sarcome des tissus mous métastatiques, parmi lesquels l’OS médian varie de 14 mois à 19 mois. L’olaratumab, un anticorps monoclonal de classe 1 de l’immunoglobine G entièrement humaine ciblant le PDGFR-alpha, a montré une activité antitumorale seul et avec la doxorubicine dans des modèles de xénogreffe de sarcome humain.
L’association a démontré une SSP et une OS supérieures (26,5 mois contre 14,7 mois; HR stratifiée = 0,46; IC à 95%, 0,3-0,71) par rapport à la doxorubicine et au placebo chez 129 patients de l’étude de phase 2.
Dans l’étude de phase 3 visant à confirmer le bénéfice de l’OS, les chercheurs ont attribué au hasard 509 patients (âge médian, 57 ans; 41.8% d’hommes) présentant un sarcome des tissus mous localement avancé ou métastatique jusqu’à huit cycles de 21 jours de doxorubicine (75 mg / m2 le jour 1) avec olaratumab (20 mg / kg les jours 1 et 8 du cycle 1, 15 mg / kg les jours 1 et 8 des cycles suivants; n = 258) ou un placebo (n = 251).
Le traitement par olaratumab ou placebo s’est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie.
Près de la moitié des patients de l’étude (46%) présentaient un léiomyosarcome, alors que 17,9% présentaient un liposarcome, 12,6% un sarcome pléomorphe et 23,6% d’autres sous-types. Les chercheurs ont stratifié la randomisation par histologie, score de performance ECOG de thérapie systémique préalable et zone géographique.
L’OS dans la population en intention de traiter et / ou le sous-ensemble de léiomyosarcome de cette population a servi de critère d’évaluation principal. L’étude serait considérée comme positive si l’un ou l’autre des critères était atteint. Les paramètres secondaires comprenaient la SSP, le taux de réponse objective, l’innocuité et la pharmacocinétique.
L’étude n’a pas atteint son critère d’évaluation principal, avec un OS médian de 20,4 mois dans le bras olaratumab et de 19,7 mois dans le bras placebo (HR = 1,05; IC à 95 %, 0,84-1.3) dans la population en intention de traiter et 21,6 mois contre 21,9 mois dans le sous-ensemble du léiomyosarcome (HR = 0,95; IC à 95%, 0,69-1,31).
Les patients ayant reçu l’olaratumab par rapport au placebo ont présenté une SSP médiane plus courte à la fois dans le groupe en intention de traiter (5,4 mois contre 6,8 mois; HR = 1,23; IC à 95%, 1,01-1,5) et dans le sous-ensemble du léiomyosarcome (4,3 mois contre 6,9 mois; HR = 1,22; IC à 95 %, 0,92-1,63). La RRO était également plus faible avec l’olaratumab par rapport au placebo dans les deux groupes (intention de traiter, 14% contre 18,3%; sous-ensemble de léiomyosarcomes, 13,4 % contre 22,6 %).
Les groupes olaratumab et placebo ont présenté des taux similaires d’effets indésirables, notamment une neutropénie (tout grade, 55,3 % vs 57,8 %; grade 3 ou supérieur, 46,3 % vs 49%), des nausées (tout grade, 59,5 % vs 66,7 %; grade 3 ou supérieur, 2,7 % vs 2,4 %) et une anémie (tout grade, 42,8 % vs 45,4 %; grade 3 ou supérieur, 13,6 % contre 12,4 %).
« Lilly a été surprise et déçue que Lartruvo n’ait pas amélioré la survie des patients atteints de sarcome des tissus mous avancé dans cette étude », Anne White, présidente de Lilly Oncology chez Eli Lilly and Co., a déclaré dans un communiqué publié sur le site Web de la société. « Lilly s’engage à aider les personnes atteintes de sarcome des tissus mous et nous étudierons attentivement les données détaillées dans le but de mieux comprendre les différents résultats entre les deux essais. Nous sommes reconnaissants pour les patients et les médecins qui ont participé à l’étude ANNOUNCE. »
Tap a déclaré que l’étude de phase 2 pourrait avoir eu des résultats différents en raison de sa petite taille d’échantillon et des traitements spécifiques au sous-type qui pourraient avoir eu un impact sur les taux d’OS.
« était un essai de phase 3 bien contrôlé et mené qui n’a pas atteint son critère d’évaluation primaire de l’OS dans toutes les histologies de sarcome des tissus mous ou dans la population de léiomyosarcome », a déclaré Tap. « Après la lecture des données, le promoteur de l’essai et les agences de réglementation mondiales ont recommandé qu’aucun nouveau patient ne commence l’olaratumab. Le retrait de l’olaratumab est déjà en cours. »- par John DeRosier
Référence:
Tap WD, et al. Résumé LBA3. Présenté à: Réunion annuelle de l’ASCO; 31 mai – 4 juin 2019; Chicago.
Informations à fournir: Tap rapporte l’actionnariat d’Atropos Pharmaceuticals et des Solutions Certis Oncology et des rôles de consultant / conseil avec et / ou le financement de la recherche d’Agios, BioAtla, Blueprint Medicines, Daiichi Sankyo, Deciphera, Eisai, Eli Lilly, EMD Serono, GlaxoSmithKline, Immune Design, Janssen, Loxo Oncology, Nonocell, Novartis, Plexxikon et TRACON Pharmaceuticals. Veuillez consulter le résumé pour les informations financières pertinentes de tous les autres auteurs.
Perspective
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Bobby Liaw, MD
xmlns= »http://www.w3.org/1999/xhtmlUne partie de la déception de ces résultats est due aux différences marquées que nous avons observées dans les essais antérieurs concernant le bénéfice de l’OS avec l’olaratumab. Nous avons été déçus de voir quelque chose que nous avions tant d’espoir de ne pas résoudre, en particulier dans une maladie très difficile à traiter et où nous n’avons pas vu beaucoup de changements innovants dans le traitement depuis un certain temps. xmlns= »http://www.w3.org/1999/xhtmlCela montre les difficultés à lire trop dans les études de phase 2. Le nombre de patients accumulés dans ces études va être nettement inférieur. xmlns= »http://www.w3.org/1999/xhtmlUne partie du problème est que le sarcome des tissus mous est un champ d’histologies très diversifié et hétérogène. Beaucoup de gens comme moi pensent que tous ces sous-types de sarcomes sont des maladies différentes en soi, donc en les regroupant, l’étude de phase 2 n’a peut-être pas été en mesure de capturer les vrais résultats. Comme il a accumulé plus de patients, l’essai a pu capturer une sous-section plus réaliste de la maladie. xmlns= »http://www.w3.org/1999/xhtmlCe médicament n’est pas quelque chose que nous devrions offrir à nos patients en première intention. Nous devons probablement créer des essais plus spécifiques à la maladie pour aller de l’avant. Cibler des faiblesses génomiques spécifiques et exploiter différentes cibles aidera à faire avancer le domaine de la gestion du sarcome des tissus mous.
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