L’AVC, qui touche plus de 500 000 Américains par an, représente la troisième cause la plus fréquente de décès et d’hospitalisation. Au début des années 1990, 3 grands essais randomisés ont été lancés pour tester l’hypothèse selon laquelle une thrombolyse avec un activateur intraveineux du plasminogène tissulaire recombinant (rtPA) dans un AVC ischémique aigu pourrait rétablir le flux sanguin et améliorer les résultats des patients. Dans l’étude de l’Institut national des troubles neurologiques (NINDS), les patients ayant subi un AVC ischémique ont été traités dans les 3 heures suivant le début de l’AVC avec 0,9 mg / kg de rtPA (altéplase) ou un placebo.1 L’Étude coopérative européenne sur les accidents vasculaires cérébraux aigus (ECASS 1) a traité des patients enrôlés entre 0 et 6 heures après leur apparition avec 1,1 mg / kg de rtPA.2 Notre étude, l’étude Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke aux États-Unis, a évalué les patients traités avec 0,9 mg / kg traités dans les 6 heures suivant leur apparition. Cet essai commandité par Genentech devait se dérouler en même temps que l’étude NINDS, dans le but d’évaluer si le rtPA était bénéfique lorsqu’il était administré jusqu’à 6 heures après l’apparition des symptômes. Le bénéfice absolu significatif de 11% à 15% en faveur de la rtPA dans l’essai NINDS a conduit à l’approbation de la FDA en juin 1996 pour les patients ayant subi un AVC ischémique aigu qui ont été traités dans les 3 heures suivant l’apparition des symptômes. La question de savoir si un patient doit être traité par rtPA > 3 heures après le début est restée sans réponse.

Les objectifs de cet essai de phase II étaient d’évaluer l’efficacité (mesurée par l’amélioration des résultats cliniques et la réduction de la taille de l’infarctus) et l’innocuité relative de 0,9 mg/ kg de rtPA (alteplase; Genentech, Inc) par rapport au placebo chez des patients ayant subi un AVC ischémique aigu traités entre 0 et 6 heures après le début de l’AVC. Cet article présente les résultats des 141 patients inscrits dans la partie A de l’étude entre août 1991 et octobre 1993.

Sujets et méthodes

L’étude sur le traitement thrombolytique dans le cadre d’un AVC ischémique aigu a débuté en août 1991 et visait initialement à évaluer l’efficacité et l’innocuité de la rtPA intraveineuse (altéplase) administrée entre 0 et 6 heures après l’apparition des symptômes chez des patients présentant un AVC ischémique aigu. En octobre 1993, l’inscription a été interrompue à la suite d’une analyse intermédiaire en raison de préoccupations du Data Monitoring and Safety Board (DMSB) dans le groupe de 5 à 6 heures. En décembre 1993, il a été décidé de reprendre l’essai en tant que « partie B » distincte, reflétant une nouvelle fenêtre temporelle (0 à 5 heures) et de nouveaux points de fin d’étude. Les patients inscrits dans la  » partie A  » originale ont été considérés comme faisant partie d’un essai distinct aux fins d’analyse et de déclaration. L’entreprise et les chercheurs sont restés aveugles aux résultats des patients de la partie A jusqu’en février 1999, date à laquelle la partie B de l’essai a été rapportée. Les 142 patients inscrits dans la partie A sont présentés dans cet article; les 617 patients de la partie B sont signalés dans une publication distincte.3

Il s’agissait d’un essai clinique randomisé, en double aveugle, multicentrique et contrôlé par placebo. L’inscription était basée sur des critères cliniques et CT; l’angiographie n’était pas requise. L’étude, parrainée par Genentech, Inc, a été menée dans 42 centres en Amérique du Nord. L’inscription était initialement prévue à 150 patients par groupe de traitement, pour un total de 300 patients. Tous les chercheurs devaient être certifiés dans l’échelle des National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)4, conformément aux directives des NIH, grâce à l’utilisation d’une bande vidéo de formation standard.5 Patients ont été randomisés (1:1) et traités par rtPA (0,9 mg/kg) ou placebo assorti. Tous les patients ou leurs représentants légaux ont signé un consentement éclairé approuvé par le Comité d’examen institutionnel de chaque site d’étude.

Les critères d’inscription comprenaient des patients âgés de 18 à 79 ans qui présentaient un diagnostic clinique d’AVC provoquant un déficit neurologique mesurable et qui pouvaient recevoir le médicament à l’étude dans les 6 heures suivant l’apparition définitive des symptômes. Une tomodensitométrie excluant l’hémorragie intracérébrale (ICH) était nécessaire avant la randomisation. Cependant, il n’y avait pas d’exclusion pour les signes d’infarctus précoces dans le territoire de l’artère cérébrale moyenne. Une liste complète des critères d’inclusion et d’exclusion figure au tableau 1.

Les patients ont été randomisés, suivant un code de randomisation central, par utilisation d’une randomisation bloquée stratifiée par centre clinique. Personne sur le site local n’était au courant des affectations de groupe des patients. Le médicament à l’étude consistait en une poudre lyophilisée blanche, indiscernable entre les groupes, qui a été reconstituée avec de l’eau stérile. Le médicament à l’étude reconstitué 0.9 mg / kg (pas plus de 90 mg au total) ont été administrés en bolus intraveineux à 10% pendant 1 à 2 minutes par une ligne dédiée, suivie immédiatement d’une perfusion de 60 minutes de la dose restante. L’administration d’héparine, d’anticoagulants oraux, d’agents antiplaquettaires ou d’autres agents hémorhéologiques était interdite au cours des 24 premières heures suivant la fin du médicament à l’étude. Après 24 heures, l’utilisation d’héparine intraveineuse ou d’autres agents antithrombotiques était à la discrétion des enquêteurs locaux.

L’estimation de la taille de l’échantillon pour le point final principal du NIHSS (une amélioration de 4 points ou une récupération complète au jour 30) était basée sur un test de proportions à 2 échantillons. Le groupe placebo a été supposé avoir un taux d’amélioration de 30%. Sur la base de cette hypothèse, 300 patients seraient nécessaires pour détecter un taux de point final primaire de 47% dans le groupe rtPA, avec un niveau α de 0,05 et une puissance de 90%. Il y avait 3 analyses d’innocuité et de futilité prévues chez environ 75, 150 et 225 patients. L’essai a été arrêté sur la base d’une analyse de sûreté provisoire effectuée par le DMSB en octobre 1993 « en raison de problèmes de sécurité dans le groupe des 5 à 6 heures. »

Les patients ont été étroitement surveillés pour l’apparition de symptômes neurologiques ou de complications hémorragiques. Un NIHSS et un examen physique général ont été effectués par des chercheurs certifiés au départ, 120 minutes, 24 heures et 7, 30 et 90 jours après le début du médicament à l’étude; Les évaluations de l’indice de Barthel, de l’échelle de Rankin modifiée et des résultats de Glasgow ont été effectuées aux jours 30 et 90. Les signes vitaux ont été obtenus toutes les heures pendant les premières 24 heures. Après l’initiation du médicament à l’étude, la pression artérielle a été maintenue à < 185/110 mm Hg à la suite d’un algorithme de traitement qui comprenait des mesures agressives si nécessaire. Un scanner cérébral non contrast a été effectué au départ, 24 ±6 heures (ou plus tôt en cas de détérioration clinique) et 30 ±7 jours après la perfusion du médicament à l’étude pour évaluer l’ICH, les signes d’infarctus et la taille de l’infarctus. Pour éviter un éventuel aveuglement, les examens cliniques à 30 et 90 jours ont été effectués par une personne qui n’était pas présente lors de l’administration du médicament à l’étude et qui n’a pas vu le patient au cours des 24 premières heures.

La gestion et l’analyse des données ont été effectuées par le promoteur. Tous les membres du personnel de chaque site d’étude et de Genentech impliqués dans la conduite et le suivi de l’essai ont été aveuglés par les codes des médicaments à l’étude. Les principales variables de résultat de l’efficacité étaient l’amélioration clinique, mesurée par une diminution ≥4 points sur le NIHSS, ou la résolution complète des symptômes de l’inclusion à 24 heures et de l’inclusion à 30 jours, et le volume de l’infarctus cérébral mesuré par tomodensitométrie au jour 30. Les points finaux secondaires comprenaient la mortalité au jour 90 et le rétablissement fonctionnel aux jours 30 et 90 mesurés avec l’indice de Barthel6 et les scores médians modifiés de l’échelle de Rankin.7 Une liste complète des variables de résultat de l’essai est donnée dans le tableau 2.

Bien qu’ils ne faisaient pas partie des analyses initiales de l’étude, 2 tests post hoc « récupération complète » ont été ajoutés pour ce rapport. Ceux-ci incluent le pourcentage de patients à 90 jours qui ont atteint (1) un score d’indice de Barthel de 95 et (2) un score NIHSS de 1. Ces résultats permettent une comparaison directe avec les résultats de l’étude NINDS, car ils faisaient partie des critères d’efficacité utilisés dans cette étude.1

Les paramètres de sécurité comprenaient la mortalité globale, le PCI asymptomatique, le PCI symptomatique, le PCI fatal et d’autres événements indésirables graves (EIG). Les causes de décès ont été évaluées par l’enquêteur local. Tous les patients décédés et atteints de tout type de PCI ont été examinés en permanence par le conseil indépendant de surveillance de la sécurité des données (DMSB) en aveugle.

Statistiques

Les données ont été saisies en double et vérifiées avec le système de gestion de base de données Informix. SAS (SAS, Inc) a été utilisé pour effectuer l’analyse statistique. Tous les tests de signification ont été effectués de manière bilatérale au niveau de signification de 0,05. Les résultats sont basés sur la méthode de la « dernière observation reportée », le décès étant donné le pire score de résultat sur toutes les mesures. Les différences dans les caractéristiques de base ont été déterminées avec les tests t pour les variables continues et le test χ2 pour les catégories. Les critères d’efficacité ont été testés à l’aide d’un test binomial à 2 échantillons ajusté pour tenir compte des différences de référence si nécessaire. Les différences de PCI et de SAEs entre les groupes ont été comparées avec le test exact de Fischer.

Résultats

D’août 1991 à octobre 1993, un total de 142 patients ont été enrôlés dans la partie A sur 41 sites. L’inscription a été lente en raison de la fenêtre de temps aiguë et du manque d’équipes d’AVC établies au début des années 1990. Tous les patients randomisés ont été inclus dans l’analyse de l’intention de traiter (ITT). Les groupes étaient bien appariés sur les caractéristiques de base, y compris l’âge, le pourcentage d’hommes et les NIHSS de base (moyenne de 13 pour les deux groupes) (voir le tableau 3). Le temps moyen de traitement était de 4 heures 17 minutes sous placebo et de 4 heures 24 minutes sous rtPA. Seuls 17% des patients sous placebo et 14% des patients sous rtPA ont été traités en < 3 heures, tandis que 34% des patients sous placebo et 31% des patients sous rtPA ont été traités entre 5 et 6 heures. Les groupes étaient également bien appariés pour les antécédents de tabagisme, d’hypertension, de maladie cardiaque, de fibrillation auriculaire et d’AVC antérieur. Un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe placebo étaient diabétiques.

Résultats d’efficacité

Les résultats de l’analyse d’efficacité pour la population d’ITT sont présentés dans le tableau 4. Pour les premiers résultats primaires (amélioration de 4 points du NIHSS), un pourcentage plus élevé de patients atteints de rtPA présentait une amélioration de 4 points à 24 heures (placebo 21%, rtPA 40%; P = 0,02); cependant, cet effet précoce a été inversé au bout de 30 jours, plus de patients sous placebo présentant une amélioration de 4 points (75%) par rapport aux patients traités par rtPA (60%, P = 0,05). Aucune différence n’a été observée sur le volume de lésion par tomodensitométrie au jour 30, les deux groupes présentant de grandes variations: placebo 64±74 cm3 versus rtPA 45 ±54 cm3 (P = 0,17). Aucun bénéfice thérapeutique n’a également été observé sur l’un des résultats fonctionnels secondaires prévus à 30 et 90 jours, les patients sous placebo ayant effectivement un score de Rankin médian inférieur (meilleur) (voir Tableau 4).

Afin de fournir une comparaison directe avec les résultats de l’étude NINDS rtPA, plusieurs analyses post hoc « excellente récupération » (scores de 0 et 1) ont été effectuées.1 Dans ces tests, un pourcentage plus élevé de patients rtPA ont eu un excellent résultat sur le NIHSS au jour 30 (placebo 20%, rtPA 36%; P = 0,04 par test post hoc non corrigé) mais pas au jour 90. Ceci, ainsi que les résultats du NIHSS en 4 points sur 24 heures, suggère que le traitement par rtPA produit un nombre plus élevé de cas avec des récupérations neurologiques précoces et dramatiques. En revanche, aucun avantage n’a été observé sur les évaluations des résultats fonctionnels post-hoc « excellent rétablissement » à l’aide de l’indice de Barthel. Cependant, comme l’essai n’a pas été alimenté pour détecter les différences sur ces variables « d’excellente récupération », ces résultats peuvent refléter une erreur de type II.

Les SAE pour la population d’ITT sont présentées dans le tableau 4. L’occurrence de l’ICH a été déterminée par tomodensitométrie à 24 ±6 heures, bien que toute ICH détectée par tomodensitométrie répétée au cours des 10 premiers jours ait également été incluse. La détermination de si l’ICH était asymptomatique ou symptomatique a été faite par le chercheur principal local, qui a été aveuglé par le groupe de traitement. Le traitement par rtPA a augmenté le taux d’ICH asymptomatique et symptomatique: asymptomatique 4,3% versus 12,7, symptomatique 0,0% versus 11,3%. Le taux de mortalité à 30 et 90 jours était significativement plus élevé dans le groupe rtPA: 30 jours, 4,2% avec placebo, 18,3% avec rtPA (P = 0,008); 90 jours, 7,0% avec placebo, 22,5% avec rtPA (P = 0,009; voir Tableau 4).

L’essai a été arrêté par le DMSB en raison de problèmes de sécurité dans le groupe de 5 à 6 heures. Le tableau 5 présente les résultats pour le sous-groupe de patients de 5 à 6 heures. Le taux d’ICH symptomatique et les taux de mortalité à 30 et 90 jours étaient plus élevés avec le traitement par rtPA qu’avec le placebo, et les taux dans le groupe rtPA de 5 à 6 heures étaient plus élevés que les taux de rtPA correspondants dans l’ensemble de l’étude. Cependant, ces résultats d’EAS accrus dans le groupe rtPA de 5 à 6 heures peuvent avoir été confondus par un déséquilibre de base du nombre de patients présentant des accidents vasculaires cérébraux sévères. Dans le groupe de 5 à 6 heures, seulement 8% (2/24) des patients sous placebo présentaient un NIHSS >20 à l’inclusion par rapport à 23% (5/22) des patients sous rtPA (P< 0,05). Dans l’ensemble de l’étude, les patients avec un NIHSS de >20 présentaient des taux d’ICH accrus et des résultats très médiocres (voir Tableau 6). Chez les patients présentant un NIHSS >20, il y avait un taux d’ICH symptomatique de 38% et un taux de mortalité de 100% sur 90 jours avec un traitement par rtPA. Si les patients de 5 à 6 heures sont exclus, le taux de PCI symptomatique chez les patients restants de 0 à 5 heures est de 8,2%.

Discussion

Cet essai n’a pas révélé d’avantage du traitement par rtPA intraveineux chez les patients présentant un AVC ischémique lorsque le traitement a été initié entre 0 et 6 heures après l’apparition des symptômes. Sur les résultats neurologiques et fonctionnels primaires ou secondaires prévus à 30 et 90 jours, il n’y avait pas de différences entre les groupes, ou le groupe placebo avait une meilleure récupération. Étant donné que l’essai a été arrêté avant que le nombre de patients prévu ne soit recruté, ces résultats d’efficacité peuvent être confondus par le petit nombre de patients produisant une erreur de type II. Le traitement par rtPA a été associé à une augmentation marquée du taux de PCI symptomatique et de mortalité. Cependant, comme < 15% des patients ont été traités par rtPA dans les 3 heures dans cette étude, ces résultats ne s’appliquent qu’aux patients traités au-delà de la fenêtre de 3 heures approuvée par la FDA. Il existe des preuves qu’un nombre plus élevé de patients ont connu une amélioration précoce majeure avec la rtPA, dans la mesure où le pourcentage de patients ayant une excellente récupération sur le NIHSS (score de 0 ou 1) était significativement plus élevé au jour 30 avec le traitement par rtPA. Cependant, cet effet bénéfique a été compensé par l’augmentation des taux symptomatiques de PCI et de mortalité dans l’ensemble de la population traitée par rtPA (voir Figure 1).

La comparaison des résultats de cette étude avec l’essai rtPA de moins de 3 heures de NINDS révèle que les patients de notre essai ont eu des accidents vasculaires cérébraux plus légers, avec un score NIHSS médian de 11 contre 14 dans l’étude NINDS. Cela explique probablement le taux de mortalité plus faible dans le groupe placebo observé dans notre étude (7%, contre 21% dans l’essai NINDS). Les taux de récupération spontanée dans les groupes placebo étaient légèrement plus élevés dans notre essai par rapport à l’essai NINDS; par exemple, Indice de Barthel > 95 49% contre 38% à 3 mois. La comparaison des groupes traités par rtPA dans les 2 essais révèle que le taux d’ICH symptomatique était presque le double dans notre étude (11%, contre 6% dans l’essai NINDS), tandis que la mortalité était légèrement plus élevée dans notre étude (23% contre 18%). Le fait que notre essai ait impliqué des patients avec un AVC plus léger peut confondre ces résultats: si nous avions eu des patients avec un AVC plus sévère, il est possible que notre taux de PCI symptomatique aurait pu être encore plus élevé. La principale différence entre les études était le temps de traitement, avec seulement 15% des patients de notre essai recevant rtPA en < 3 heures.

Notre étude a été achevée en 1993, et les résultats sont restés inconnus jusqu’à cette année. En tant que tel, il offre l’occasion de voir comment la méthodologie des essais d’AVC a changé au cours de la dernière décennie. Au début des années 1990, de nombreux essais d’AVC utilisaient un changement en 4 points du NIHSS comme point final principal. Dans les calculs de puissance pour cette étude, il a été estimé qu’environ 30% des patients sous placebo atteindraient ce niveau de récupération. Cependant, comme l’illustre notre étude, un pourcentage beaucoup plus élevé de patients atteint spontanément ce degré d’amélioration, 75% de notre groupe placebo répondant à ce critère à 30 jours. Ce taux élevé de récupération spontanée est susceptible de produire une erreur de type II à moins qu’un nombre prohibitif de patients ne soit utilisé dans un essai. Notre essai montre également que le moment du point final de l’efficacité est également important. En utilisant le critère d’amélioration NIHSS ≥4 points, nous avons trouvé un avantage en faveur de la rtPA à 24 heures; cependant, un effet négatif significatif du traitement par rtPA a été observé à 30 jours avec le même point final. De toute évidence, une thérapie réussie doit produire des effets bénéfiques qui sont toujours présents à des moments ultérieurs. Notre essai et d’autres ont également essayé d’utiliser la détermination de la taille de l’infarctus comme point final principal. Comme on l’a vu dans cette étude, la grande variabilité de la taille de l’AVC clinique est à nouveau susceptible de produire une erreur de type II à moins qu’un grand nombre de patients ne soient utilisés. Pour éviter ces problèmes, les essais ultérieurs ont adopté un critère neurologique plus rigoureux: par exemple, une « excellente récupération » sur le NIHSS (0 ou 1). Si ce critère à 30 jours avait été le principal point final de notre étude, il aurait été un essai positif, avec 25% du placebo et 35% des patients rtPA ayant une récupération complète (P = 0,04). Cela illustre le danger de cette approche, car l’utilisation de ce seul point final ignore la possibilité que le traitement augmente simultanément le pourcentage de patients décédés ou de mauvais résultats. Pour éviter cette erreur et fournir des points finaux cliniquement significatifs, la plupart des essais d’AVC ont maintenant adopté des points finaux basés sur des résultats fonctionnels catégorisés. De telles analyses permettent de déterminer si l’augmentation des excellents résultats s’accompagne d’une augmentation de l’invalidité grave ou du décès. Dans notre étude, une telle analyse (voir Figure 1) montre que, dans l’ensemble, il n’y a aucun avantage net pour la rtPA dans cette population.

Cette étude confirme que les patients présentant de gros AVC (NIHSS>20) ont des résultats très médiocres. Dans notre étude, il y avait un taux de mortalité à 3 mois de 70% chez les patients traités par placebo et un taux de mortalité à 3 mois de 100% chez les patients traités par rtPA. Ces patients présentaient également un taux nettement accru d’hémorragie symptomatique de l’ICH sous rtPA (38 %). Dans l’étude de 3 heures de NINDS <, les patients ayant subi des accidents vasculaires cérébraux sévères ont également eu des résultats médiocres et un risque accru de PCI, bien que dans cette étude, ce sous-groupe (NIHSS >20) ait toujours eu un effet bénéfique sur le traitement par rtPA (score de Rankin de 0 ou 1, rtPA de 10% contre placebo de 4%).8 Dans notre étude, les patients traités > 5 heures après le début ont eu les pires résultats et l’incidence la plus élevée de PCI. Cependant, en raison du déséquilibre des AVC graves dans ce groupe, il est impossible de dire si l’augmentation des taux symptomatiques de PCI et de mortalité a été causée par le retard ou la gravité de l’AVC.

Depuis la fin de notre étude, 3 essais randomisés supplémentaires ont étudié le traitement par rtPA chez des patients traités principalement dans les 3 à 6 heures suivant leur apparition. Ces essais comprennent l’étude ECASS I initiale 2; un essai ECASS II révisé ultérieur9 ; et la partie B de notre étude, appelée l’essai ATLANTIS, réalisée en Amérique du Nord.3 Ces trois grands essais randomisés n’ont pas trouvé de bénéfice thérapeutique significatif pour la rtPA sur leurs principaux paramètres dans leur population d’ITT et ont rapporté des taux symptomatiques de l’ICH associés à la rtPA de 7% à 8%. Dans les analyses post hoc, l’essai ECASS II, mais pas l’essai ATLANTIS, a révélé qu’un pourcentage plus élevé de patients traités par rtPA avaient une « bonne » récupération sur l’échelle de Rankin (scores de 0, 1 ou 2) à 90 jours. Par rapport à ces études, notre essai avait une incidence plus élevée de PCI symptomatique malgré une gravité d’AVC de base similaire. Prises ensemble, ces études ne semblent pas soutenir l’utilisation de rtPA au-delà de 3 heures. Étant donné que la grande majorité (> 80%) des patients de ces essais ont été recrutés après 3 heures, ces résultats négatifs ne s’appliquent pas aux patients traités par rtPA tel qu’approuvé dans les 3 heures. Cette limitation de temps est particulièrement importante à la lumière d’un récent essai de phase IV impliquant la rtPA en Amérique du Nord, qui a révélé que >15% des patients sont effectivement traités au-delà de 3 heures, même dans des centres d’AVC expérimentés.10

Conclusions

Les résultats de notre étude sur le traitement thrombolytique dans l’étude sur l’AVC ischémique aigu, Partie A, n’ont pas permis de trouver de bénéfice thérapeutique pour la rtPA administrée dans les 0 à 6 heures suivant le début de l’AVC. Bien que le traitement par rtPA semble augmenter le nombre de patients présentant des convalescences dramatiques précoces, aucun bénéfice net du traitement n’a été observé aux points finaux prévus à 30 et 90 jours. Dans la population de 0 à 6 heures de cette étude, le risque de décès et l’ICH symptomatique peuvent être plus élevés que ceux rapportés chez les patients traités en < 3 heures. Bien que les résultats de notre étude soient basés sur un nombre relativement faible de patients, lorsqu’ils sont pris en compte avec les résultats primaires des essais ECASS I, ECASS II et ATLANTIS partie B, l’utilisation de la rtPA intraveineuse dans une population générale de patients ayant subi un AVC présentant > 3 heures après le début n’est pas prise en charge. Ces résultats négatifs s’appliquent uniquement aux patients traités par rtPA > 3 heures après l’apparition des symptômes. Des investigations supplémentaires avec de nouvelles techniques d’imagerie pour identifier les sous-groupes de patients qui peuvent encore bénéficier d’une thrombolyse intraveineuse après 3 heures ou ceux utilisant de nouvelles approches d’administration thrombolytique sont nécessaires.

Annexe

Les sites suivants ont inscrit avec succès des patients pour le traitement thrombolytique dans l’étude sur l’AVC ischémique aigu, Partie A.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 patients): Steven Horowitz, MD, investigateur principal; Midge Manning, RN. Hôpital général de Buffalo, Buffalo, NY (1) : Frederick Munschauer III, MD, chercheur principal; Margo Hens, IA, MS. Hôpital général de Denver, Denver, Colo (8): Richard Hughes, MD, chercheur principal; Vivian Noonan, IA. Centre médical de l’Université Duke, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, chercheur principal; Cheryl McClenny, RN. Hôpital d’Evanston, Evanston, Ill (1) : Daniel Homer, M.D., chercheur principal; Debbie Heldenreich, INF. Le Graduate Hospital, Philadelphie, Pa (2): Howard Hurtig, MD, chercheur principal; Brett Skolnick, PhD. Clinique Marshfield, Marshfield, Wisconsin (15): Kenneth Madden, M.D., chercheur principal; Charmaine Matti, IA. Recherche du Collège médical de Géorgie, août, Ga (20): David Hess, MD, chercheur principal; Angela Touhey, RN. Clinique neurologique Noran, PA, Minneapolis, Minnesota (5): Richard Koller, MD, chercheur principal; A. Benker, RN. Oregon Stroke Center, Portland, Ore (29): Wayne Clark, MD, chercheur principal; Kathy Kearns, RN. Hôpital Parkview Memorial, Fort Wayne, Ind (6) : Stanley Wissman, M.D., chercheur principal; Mary Ann Wissman, IA, MSN. Hôpital Saint-Joseph, Wichita, Kan (10): Mark Mandelbaum, MD, chercheur principal; Le Sedlacek, RN. Hôpital général de San Francisco, San Francisco, Californie (3): Roger Simon, MD, chercheur principal; Faith Allen, RN. Hôpital général de San Francisco, San Francisco, Californie (13): Wade Smith, MD, chercheur principal; Faith Allen, RN. Centre médical de l’Université Stanford, Palo Alto, Californie (19): Gregory Albers, MD, chercheur principal; Nanette Hock, RN, MME Centre des sciences de la santé de l’Université de l’Arizona, Tucson, Arizona (3): William Feinberg, MD, chercheur principal; Karen MacKay, RN. Centre médical Vanderbilt, Nashville, Tennessee (4): Howard Kirshner, MD, chercheur principal; Ann Nelson, RN.

Cette étude a été financée par Genentech, Inc.