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Lymphangiographie MR: Un Guide Pratique pour la Réaliser et une Brève Revue de la Littérature d’un Point de Vue technique

Résumé

Nous proposons une approche pratique pour effectuer une lymphangiographie MR à haute résolution (MRL). Nous discuterons et illustrerons l’approche technique pour la visualisation des vaisseaux lymphatiques chez les patients souffrant de lymphœdème, comment distinguer les vaisseaux lymphatiques des veines et le rôle de la LMR dans la planification du traitement en supermicrochirurgie. Une brève revue de la littérature, d’un point de vue technique, est également rapportée.

1. Introduction

Le lymphœdème est le résultat d’un drainage lymphatique compromis causé par une lésion des lymphatiques suivie d’une accumulation exagérée de liquide lymphatique dans le tissu interstitiel. Aujourd’hui, la mise en œuvre de shunts microchirurgicaux lymphoveineux (traitement supermicrochirurgical), prévue pour obtenir un écoulement naturel orientant le flux lymphatique vers le système veineux en surmontant le site de l’obstruction lymphatique, est la méthode préférée pour le traitement du lymphœdème (Figure 1). Dans ce scénario, la lymphangiographie par résonance magnétique (LMR), combinant des informations morphologiques et fonctionnelles en un seul examen, pourrait jouer un rôle central dans la planification du traitement. En particulier, l’ensemble de l’extrémité inférieure ou supérieure peut être examiné en plusieurs étapes avec une résolution spatiale et temporelle élevée, en obtenant des informations dynamiques sur l’absorption d’agent de contraste par les ganglions lymphatiques et les vaisseaux lymphatiques. Grâce aux informations anatomiques détaillées concernant le système lymphatique, la LMR pourrait également être utile pour évaluer les modifications de la circulation lymphatique postopératoire ou en cas de complications chirurgicales. Cet article illustre l’approche technique de la LMR pour l’imagerie des vaisseaux lymphatiques chez les patients atteints de lymphœdème, la façon de distinguer les vaisseaux lymphatiques des veines et l’utilisation de la LMR dans la planification du traitement de l’anastomose lymphatique veineuse (LVA). Une brève revue de la littérature, d’un point de vue technique, est également rapportée.

Figure 1
Représentation de l’anastomose lympho-veineuse de bout en bout (LVA) pour traiter le lymphœdème; V = veine, L = vaisseau lymphatique et A = vaisseau lymphatique exclu.

2. Antécédents de cas

De février 2014 à septembre 2016, nous avons recruté 30 patients (24 femmes) âgés en moyenne de 30 ans (entre 18 et 70 ans); tous ont subi une intervention LVA dans les 72 heures suivant l’examen de la LMR; 17 patients sur 30 ont été touchés par un lymphœdème des membres inférieurs avec 6 cas de lymphœdème primaire; les autres étaient secondaires au traitement du cancer. Toutes les procédures effectuées dans le cadre de cette étude impliquant des participants humains ont été entreprises conformément aux normes éthiques du comité institutionnel et / ou national de recherche et à la Déclaration d’Helsinki de 1964 et à ses modifications ultérieures ou à des normes éthiques comparables. Le consentement éclairé a été obtenu de tous les participants individuels inclus dans l’étude.

3. Technique générale de Lymphangiographie RM à Haute résolution

La technique de LMR peut varier légèrement en fonction de l’équipement de RM et du site anatomique d’investigation, mais peut être décrite comme suit.

3.1. Équipement MR

L’équipement MR préféré comprend une unité MR de 1,5 Tesla ou plus. Selon notre expérience, tous les examens IRM ont été effectués par un Signa TwinSpeed HDxt de General Electric Healthcare, avec une valeur de résistance maximale au gradient de 23 mT / m et une vitesse de balayage de 80 mT / m / ms (version logicielle 15.0_0947A). Une bobine de corps à plusieurs éléments est fondamentale pour ce type d’examen. Pour nos besoins, nous avons utilisé une bobine vasculaire périphérique à réseau phasé récepteur pour l’étude des membres inférieurs (Flow 7000 phased-array peripheral vascular, Instruments AMÉRICAINS) et une bobine à réseau corporel à 8 canaux pour les membres supérieurs, avec à la fois une grande couverture anatomique et un bon rapport signal / bruit.

3.2. Positionnement du patient

Les patients doivent être pleinement informés de la procédure pour confirmer leur collaboration complète. Le positionnement varie en fonction du site anatomique d’investigation.

(i) Membre inférieur. Le patient est placé en décubitus dorsal, les pieds en premier, les deux jambes sur un coussin de rampe de sorte que l’extrémité inférieure soit parallèle au champ magnétique principal et proche de la zone la plus homogène de B0. Selon la taille du patient, trois ou quatre stations sont examinées afin de couvrir les régions anatomiques suivantes: (1) le segment inférieur de la jambe et la région du pied (région des pieds); (2) le segment supérieur de la jambe et le segment inférieur de la jambe, y compris la région du genou (région du mollet); (3) la partie supérieure moyenne de la jambe et la partie supérieure proximale de la jambe, y compris la région inguinale (région de la cuisse et région pelvienne). Les orteils des deux pieds émergent des trous de la bobine et sont facilement accessibles pour l’injection de l’agent de contraste (Figure 2).

(a)
(a)
(b)
(b)
(a)
div>(a) (b)
(b)
Figure 2
Position du patient pour l’étude du membre inférieur.

(ii) Membre supérieur. La même procédure est utilisée pour étudier le membre supérieur mais le patient est en position couchée, la tête la première (Figure 3). Deux stations sont généralement examinées afin de couvrir les régions anatomiques suivantes: (1) main-poignet-avant-bras et (2) coude-bras-épaule (aisselle). Le contact direct de la bobine avec la peau doit être évité au moyen de petits coussins pour réduire les artefacts d’hyperintensité.

(a)
(a)
(b)
(b)

(a)
(a)(b)
(b)

Figure 3
Patient’s position for the study of the upper limb.

3.3. Insertion of the Needle

A 24–28-Gauge (G) thin needle is generally preferred. Idéalement, l’extrémité de l’aiguille doit être doucement insérée par voie sous-cutanée dans la face dorsale de chaque pied ou main dans la région des quatre espaces interdigitaux de la toile (Figure 4). L’injection est limitée à un volume maximum de 2 mL (généralement 1 ml) pour chaque espace interdigital de la toile.

(a)
(a)
(b)
(b)
(a)
div>(a) (b)
(b)
Figure 4
Sites d’injection du produit de contraste.
3.4. Administration d’agent de contraste

Un mélange de la dose standard (0,1 mmol / kg de poids corporel) d’un produit de contraste paramagnétique et de 0,5 mL de lidocaïne à 1% pour anesthésie locale est injecté par voie sous-cutanée / intradermique. Pour nos besoins, l’agent de contraste utilisé était le gadobénate diméglumine (Gd-BOPTA, Multihance, Bracco Imaging, Milan, Italie). Étant donné que les modèles animaux expérimentaux n’ont montré que des lésions tissulaires mineures après une injection intracutanée ou une extravasation, un agent gadolinium offre un profil de sécurité acceptable pour une administration intracutanée à la dose recommandée, même s’il est toujours considéré comme une utilisation non indiquée sur l’étiquette. Lidocaïne 1% est administré avec le produit de contraste également pour soulager la douleur pendant l’injection. Généralement, aucune complication n’est observée après l’examen, en particulier pendant ou après l’injection intracutanée de Gd-BOPTA.

3.5. Paramètres et séquences RM

Le protocole d’imagerie consiste généralement en une séquence fortement pondérée T2 afin d’évaluer l’étendue et la distribution du lymphœdème et d’une séquence pondérée 3D à gradient-écho gâté rapide T1 avec une technique de saturation en graisse pour la visualisation lymphatique. Dans notre expérience, nous avons réalisé une séquence déclenchée par électrocardiographie équilibrée (ECG-) à précession libre en équilibre 3D (SSFP) (FIESTA, GE) avec saturation spectrale en graisse (inversion spectrale au niveau des lipides, SPECIAL, GE) au lieu d’une séquence fortement pondérée en T2 afin d’obtenir une bonne visualisation à la fois du système veineux et de la distribution du lymphœdème dans la même séquence et en même temps. L’étude a été menée en trois étapes: (1) un relevé et un étalonnage obligatoire ont été effectués pour toutes les stations, trois ou quatre pour l’extrémité inférieure (pied-cheville-mollet, mollet-genou et cuisse-hanche) et deux ou trois pour l’extrémité supérieure (main-poignet-avant-bras, coude-bras-épaule). Avant l’injection du produit de contraste, une séquence déclenchée par ECG équilibrée SSFP 3D coronale avec saturation spectrale en graisse (inversion spectrale au niveau des lipides, SPÉCIALE, GE) a été acquise. Le déclencheur ECG a été acquis avec une gâchette périphérique (PG, GE) et une temporisation est réglée pour une acquisition de phase systolique afin d’obtenir des venogrammes sans contraste et des images claires pour la visualisation du lymphœdème. Nous avons ensuite effectué une séquence pondérée en écho T1 de gradient gâté 3D coronal pré-contraste avec inversion spectrale au niveau des lipides (FSPGR avec SPÉCIAL, GE) dans toutes les stations afin d’augmenter la sensibilité au contraste, puis soustrait cette séquence pré-contraste (« masque ») des images post-contraste suivantes; (2) le patient est sorti de l’alésage et sommé de ne pas bouger. Deux radiologues commencent à injecter le produit de contraste simultanément (un pour chaque extrémité), à l’aide d’une aiguille fine de 28 G insérée consécutivement dans les espaces interdigitaux dorsaux des deux extrémités; (3) la première station est répétée 5, 20 et 35 minutes après l’injection du produit de contraste. Les deux autres stations sont examinées en séquence après la première station à chaque heure fixe (5, 20 et 35 minutes). Chaque séquence équilibrée SSFP 3D dure environ 3 minutes et chaque séquence pondérée echo T1 rappelée par gradient gâté 3D dure près de 3 minutes et 50 secondes, avec un temps d’examen moyen total de 1 heure et 15 minutes pour le membre inférieur (3 minutes × 3/4 régions/stations anatomiques et 3 minutes et 50 secondes × 3/4 régions/ stations anatomiques × 4 fois) et 50 minutes pour le membre supérieur. Les paramètres techniques utilisés pour les séquences suggérées sont présentés dans le tableau 1.

TR TE TI FA (°) FOV (cm) Matrix Thickness/overlap (mm) NEX Bandwidth (khz)
Coronal 3D SSFP balanced 4.0 1.9 90 40 × 40 224 × 192 2/1 0.53 ±125
Coronal 3D spoiled GRE T1W with SPECtral inversion at lipid balanced 5.0 2.1 17 25 44 × 44 448 × 320 2.8/1.4 1 ±111.1
3D T2-weighted turbo spin-echo 2000 680 40 × 40 320 × 224 3.5/1 1 ±31.2
TR = repetition time; TE = echo time: TI = inversion time; FA = flip angle; FOV = field of view; NEX = number of excitations.
Sequences performed in our experience.
Tableau 1
Paramètres d’imagerie pour la lymphangiographie par résonance magnétique à 1,5 T.

4. Analyse d’images

Les images sources de chaque séquence doivent être examinées sur un poste de travail 3D pour permettre la création en temps réel d’images post-traitées 3D rotatives à 360°. Les reformations multiplanaires (MPR), les reconstructions de projection d’intensité maximale de section mince (MIP) (épaisseur de section 10-15 mm) et le pointeur 3D doivent être utilisés pour identifier et localiser les différentes structures lymphatiques et vasculaires. Un affichage à longue extrémité composé des deux à quatre stations anatomiques doit être généré à l’aide d’un logiciel dédié. Les images post-traitées, avec les informations spatiales et de profondeur essentielles, doivent ensuite être enregistrées dans le système d’archivage et de communication d’images (PACS), afin qu’elles soient facilement accessibles au chirurgien avant d’effectuer une LVA.

4.1. La caractérisation des vaisseaux lymphatiques

Une contamination veineuse concomitante est généralement détectée à chaque examen, comme cela a été largement rapporté dans des travaux antérieurs utilisant un agent de contraste à base de gadolinium. Le lymphœdème montre une distribution épifasciale avec une intensité de signal élevée dans des images coronales équilibrées en SSFP 3D (Figure 5). Les vaisseaux lymphatiques pathologiques sont généralement clairement visibles et reconnus par leur aspect tortueux et perlé, tandis que les veines adjacentes sont droites avec un bombement focal uniquement au voisinage des valves veineuses. D’autres aspects, souvent associés aux lymphatiques, comprennent le reflux cutané (une zone de dispersion interstitielle progressive du produit de contraste dans les tissus mous due à une obstruction proximale du drainage lymphatique) et les voies de transport collatérales (nid d’abeilles).; ces caractéristiques sont visibles après un temps moyen de 15 à 20 minutes après l’injection du produit de contraste, et leur intensité a augmenté avec le temps (Figure 6). Le diamètre maximal moyen des vaisseaux lymphatiques affectés est similaire à celui des veines adjacentes, mais supérieur à celui des vaisseaux lymphatiques du membre sain, ces derniers étant rarement visualisés. En fait, dans des conditions normales, dans un système lymphatique sain, la lumière du vaisseau est presque virtuelle. En outre, une autre caractéristique qui peut aider à différencier les lymphatiques des veines adjacentes est la cinétique de l’amélioration, et en fait les vaisseaux lymphatiques et les veines présentent des temps d’amélioration différents et des temps différents pour l’amélioration maximale. En particulier, malgré l’amélioration initiale presque simultanée des veines et des vaisseaux lymphatiques, après 5 à 10 minutes après l’injection de l’agent de contraste, en raison du débit continu plus élevé, le lavage des veines se produit dans des séquences ultérieures tandis que les vaisseaux lymphatiques affectés restent améliorés, probablement en raison de la stase lymphatique.

(a)
(a)
(b)
(b)

(a)
(a)(b)
(b)

Figure 5
Coronal and axial 3D SSFP-balanced MIP images depict the characteristic muscle-sparing epifascial distribution of lymphedema.
(a)
(a)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
(a)
(a) (b)
(b) (c)
(c) (d)
(d)
Figure 6
LMR (1,5 T, GE) chez l’homme de 43 ans atteint d’un lymphœdème primaire congénital. La MIP à gradient gâté frontal 3D après 5 (a) et 20 (b) minutes montre une délimitation et une amélioration progressives des vaisseaux lymphatiques (flèches pleines blanches) avec une vaste zone de reflux cutané (dispersion interstitielle du produit de contraste dans les tissus mous due à une obstruction proximale du drainage lymphatique) dans le pied gauche (tête de flèche en (b)); veuillez noter l’aspect perlé des lymphatiques comparé à la forme nettement plus rectiligne des veines (flèches ouvertes). La possibilité de visualiser un vénogramme précontraste à travers une séquence équilibrée 3D de précession libre à l’état d’équilibre (SSFP) facilite la distinction entre les veines et les vaisseaux lymphatiques. La représentation optimale du lymphœdème épifascial de haute intensité (c) et des ganglions lymphatiques inguinaux (d) est également évidente.
4.2. Comment planifier le traitement de la LVA: Rapport RM

Après examen et post-traitement des images, un rapport de LMR approprié devrait inclure les données suivantes: (1) La présence, la gravité (extension et épaississement) et la localisation du lymphœdème.(2) Le nombre, le diamètre, le parcours et la profondeur de la peau des vaisseaux lymphatiques affectés et des veines les plus proches.(3) La distance exacte entre le vaisseau lymphatique affecté et la veine choisie pour la LVA.(4) Le schéma de drainage lymphatique (type 1: mauvais drainage lymphatique ou amélioration interstitielle diffuse appelée reflux cutané; type 2: amélioration partiellement diffuse ou amélioration interstitielle et vasculaire, si certains vaisseaux lymphatiques sont représentés dans la zone du reflux cutané (nid d’abeilles); type 3: dirigé, s’il y a amélioration lymphatique sans reflux cutané).(5) Le retard de drainage (score 0: pas de drainage; score 1: retard important; score 2: léger retard; score 3: pas de retard).(6) La détection et la localisation des ganglions lymphatiques.(7) La présence d’une contamination veineuse (présente ou non) et si elle compromet le diagnostic et la présence d’une lymphangiectasie (oui ou non) doivent également être signalées.

5. Discussion

Le lymphœdème est une affection débilitante chronique souvent mal diagnostiquée et traditionnellement considérée comme incurable. Il résulte d’une altération du transport lymphatique causée par des dommages aux vaisseaux lymphatiques, une infection ou une anomalie congénitale. Selon notre expérience clinique, le lymphœdème est dû à une thérapie maligne ou cancéreuse chez une majorité de patientes et à une chirurgie du cancer du sein dans environ 50% des cas. LVA, un traitement chirurgical où les vaisseaux lymphatiques collecteurs sont anastomosés à une veine cutanée sous microscopie chirurgicale, a été démontré pour améliorer le drainage lymphatique, réduire le diamètre des membres et éviter la sclérose cutanée. C’est le traitement chirurgical préféré actuellement pour cette pathologie. Une technique chirurgicale microvasculaire alternative est représentée par le transfert de ganglions lymphatiques, ce qui signifie déplacer les ganglions lymphatiques normaux et le tissu adipeux associé vers la région anatomique du corps affectée par un lymphœdème. Avant les traitements de supermicrochirurgie, ces patients doivent subir une imagerie appropriée pour distinguer les vaisseaux lymphatiques des veines et leur position anatomique afin de planifier la meilleure stratégie de reconstruction microchirurgicale des vaisseaux lymphatiques. Par rapport à la lymphoscintigraphie à radio-isotopes qui pourrait jouer un rôle dans la démonstration du reflux cutané et du drainage des ganglions lymphatiques mais qui limite la visualisation des vaisseaux lymphatiques en raison de sa résolution spatiale plus faible, la LMR est une technique prometteuse pour fournir des informations fonctionnelles et anatomiques plus précises en raison de sa meilleure résolution spatiale et temporelle, décrivant le schéma de drainage, la position des ganglions lymphatiques, les structures lymphatiques et veineuses, ainsi que la gravité du lymphœdème. De plus, cette technique est peu invasive en raison de l’absence de rayonnement ionisant et de la bonne tolérance de l’injection sous-cutanée par les patients. Certaines limites de la LMR doivent être soulignées: la longue durée de l’examen IRM et la difficulté occasionnelle de distinguer les vaisseaux lymphatiques affectés lorsqu’une contamination veineuse remarquable sous-jacente est présente. En effet, alors que le traceur de lymphoscintigraphie liant les colloïdes est très spécifique du système lymphatique, les chélates de gadolinium sont solubles dans l’eau et diffusables, de sorte que le drainage veineux de l’agent de contraste peut également être présent. En ce qui concerne cette limitation, malgré White et al. signalant la nécessité d’une injection intradermique plutôt qu’une injection sous-cutanée pour une visualisation optimale des lymphatiques et une mauvaise contamination veineuse, nous n’avons pas trouvé de différences significatives entre les deux approches. D’après notre expérience, la seule précaution adoptée avant l’injection du produit de contraste était de retirer le piston de la seringue afin d’éviter une petite canulation veineuse. D’un point de vue strictement technique, même si certains auteurs ont toujours affirmé que la lymphangiographie MR non contrastée utilisant des séquences de Spin-Écho rapide (FSE) très fortement pondérées en T2 est une modalité d’imagerie unique et non invasive pour le diagnostic du lymphœdème, la majorité des auteurs effectuent une LMR en utilisant à la fois des séquences postcontrastes fortement pondérées en T2 et fortement pondérées en T1. En particulier Lu et al. par rapport à des séquences fortement pondérées en T2 avec un gradient gâté rapide en 3D, les séquences pondérées en écho T1, signalant une forte possibilité d’identification avec le premier non seulement un lymphœdème mais également des vaisseaux lymphatiques, malgré certaines difficultés à distinguer l’infiltration sous-cutanée diffuse avec un motif en nid d’abeilles des petits lymphatiques. De plus, ils suggèrent d’effectuer les deux séquences pour un examen optimal. Récemment, Jeon et ses collègues ont comparé les séquences FSE pondérées par T1 isotropes 3D de contraste 3T et les séquences FSE pondérées intermédiaires isotropes 3D de contraste et ont affirmé que la FSE pondérée par T1 isotrope 3D fournit de meilleures informations sur les vaisseaux lymphatiques, alors que la détection des ganglions lymphatiques est plus faible. A l’inverse, la séquence FSE à pondération intermédiaire isotrope 3D présente l’avantage de représenter les ganglions lymphatiques des extrémités lymphodémateuses mais de démontrer une détection plus faible des vaisseaux lymphatiques. En fait, comme la séquence FSE pondérée intermédiaire reflétait l’effet T2 à l’aide d’une impulsion pulsée, un œdème sous-cutané et des structures à écoulement lent, telles que le système veineux, pouvaient également être observés avec les vaisseaux lymphatiques. Pour surmonter cette limitation et étant donné que l’agent de contraste administré par voie intracutanée est simultanément absorbé par la circulation veineuse, Mitsumori et ses collègues, après une séquence 3D fortement pondérée en T2 pour représenter la gravité du lymphœdème et une séquence d’écho de gradient gâté 3D à haute résolution supprimée par la graisse (3D-SPGR) après l’injection intracutanée de contraste de MR à base de Gd aux vaisseaux lymphatiques de l’image, ont conclu l’examen par une injection intraveineuse de contraste de MR à base de Gd pour obtenir un venogramme de MR en répétant la séquence de SPGR 3D à haute résolution, en utilisant les images du venogramme de MR pour faciliter la différenciation des veines superficielles de l’amélioration des vaisseaux lymphatiques lors de l’interprétation de l’examen. Au contraire, nous préférons effectuer une séquence équilibrée en SSFP 3D plutôt qu’une séquence fortement pondérée en T2 avant une LMR pondérée en gradient-écho 3D en T1, afin d’obtenir à la fois la représentation de la gravité et de la distribution du lymphœdème et une visualisation d’un vénogramme précontrast, facilitant ainsi la distinction ultérieure entre veines et vaisseaux lymphatiques et réduisant également le temps d’examen. De plus, nous tenons à souligner l’importance d’une séquence de pré-projection dans l’exécution de la LMR 3D, afin de la soustraire des images post-projection ultérieures. En fait, bien que Mitsumori et al. n’a pas trouvé cette technique utile, car elle a été invalidée par les mouvements du patient, nous avons trouvé un avantage de cette approche dans la visualisation de petits vaisseaux lymphatiques; évidemment, le patient doit être invité à maintenir une collaboration complète. Dans notre expérience, seulement chez 3 patients sur 24 atteints de lymphœdème secondaire, nous avons observé un mauvais drainage lymphatique limité à la partie inférieure du membre, en raison de la circulation lymphatique extrêmement altérée (Figure 7); par conséquent, dans ces cas, le traitement par LVA était limité à cette région anatomique. Après la chirurgie, une amélioration clinique a été observée chez tous les patients dans les 1 à 2 mois (figure 8) sans complications significatives, un suivi de la LMR n’était donc pas nécessaire.

(a)
(a)
(b)
(b)
(a)
div>(a) (b)
(b)
Figure 7
LMR chez la femme de 52 ans présentant un lymphœdème du membre supérieur droit de haut grade secondaire à une lymphadénectomie pour le cancer du sein. La MIP à gradient-écho gâté frontal 3D après 35 minutes après l’administration de l’agent de contraste (a) ne montre que quelques vaisseaux lymphatiques cutanés discontinus légèrement rehaussés (flèches pleines blanches) dans la partie latérale inférieure du membre affecté dans une zone de nid d’abeilles (flèches ouvertes). Aucun vaisseau lymphatique pathologique n’est observé dans le bras droit supérieur après 45 minutes.
(a)
(a)
(b)
(b)
(c )
(c)
(a)
(a) (b)
(b) (c)
(c)

div>

Figure 8
LMR et aspect clinique, avant (a, b) et après LEVA (c), du membre inférieur gauche chez une femme de 67 ans atteinte d’un lymphœdème unilatéral secondaire au carcinome pelvien. La LMR (a) représente des vaisseaux lymphatiques pathologiques (flèches pleines blanches) et des veines adjacentes (flèches ouvertes) pour effectuer les anastomoses. Les modifications du diamètre des membres et de la couleur de la peau sont claires deux mois après le traitement (c).

6. Conclusions

La LMR avec l’agent de contraste gadolinium est une technique peu invasive et sûre. Il fournit de bonnes informations morphologiques et fonctionnelles en un seul examen et représente la meilleure méthode actuelle pour planifier un traitement chirurgical optimal pour les patients souffrant de lymphœdème. Dans cette revue picturale, nous avons décrit les techniques les plus couramment utilisées pour réaliser des LMR, afin d’offrir des conseils pratiques pour obtenir des images LMR de haute qualité.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts concurrents.