Trafic de lymphocytes, Activation et empreinte gastro-intestinale

Les lymphocytes T naïfs migrent continuellement de la circulation sanguine vers les sites inductifs du GALT, traversant les veinules haut-endothéliales (VHE) dans une cascade d’extravasation en plusieurs étapes impliquant (a) l’attache et le roulement médiés par les sialomucines et les sélectines (par exemple, l’adresse des ganglions lymphatiques périphériques exprimée par Les VHE interagissant avec la L-sélectine exprimée par les lymphocytes T naïfs); (b) activation, adhésion ferme et transmigration, médiées par des chimiokines, des intégrines et des membres de la superfamille des Ig (par exemple, molécule d’adhésion cellulaire intercellulaire-1 et molécule d’adhésion cellulaire d’adressine muqueuse-1 exprimée par des VHE interagissant respectivement avec l’antigène de la fonction leucocytaire-1 et l’intégrine α4β7 exprimée par des lymphocytes T naïfs); et (c) chimiotaxie médiée par des chimiokines (par exemple, CCL19 et CCL21 produites par des cellules stromales et présentées sur la face luminale de HEVs, interagissant avec CCR7 exprimé par des lymphocytes T naïfs). Les lymphocytes migrent ensuite à travers le parenchyme tissulaire à la recherche d’antigène apparenté. Si ces antigènes ne sont pas trouvés, les cellules T quittent le tissu lymphoïde via les lymphatiques efférents, pour être transportées dans la circulation sanguine via le canal thoracique; de là, les cellules peuvent continuer leur voyage vers d’autres organes lymphoïdes secondaires. Cependant, si des antigènes apparentés sont rencontrés, les lymphocytes naïfs sont activés et sont imprimés avec une préférence pour retourner dans les tissus dans lesquels ils ont été amorcés par les DCs résidents, médiés dans le cas du système immunitaire GI par une régulation à la hausse de l’expression α4β7 et CCR9 par les lymphocytes T. Ainsi, en retournant dans la circulation systémique via les lymphatiques efférents, ces lymphocytes T retournent préférentiellement dans la LP intestinale pour exécuter leurs fonctions effectrices, accédant cette fois au tissu via l’endothélium normal des veinules postcapillaires (voir Fig. 3-1). Dans une certaine mesure, ils peuvent également réintégrer le PPs et le MLNs au moyen d’interactions α4β7-MAdCAM−1. Le métabolite de la vitamine A, l’acide rétinoïque (RA), semble être impliqué dans l’impression du tropisme intestinal (expression α4β7 et CCR9 de haut niveau) sur les lymphocytes T CD4+ et CD8+ activés. Les DCs de MLNs et PPs expriment les enzymes catalysant la production de RA à partir du rétinol, les équipant ainsi de la machinerie moléculaire nécessaire à l’impression. Le CCL25 exprimé par l’épithélium de l’intestin grêle et présenté à la surface des VHE est également important dans la médiation de la chimiotaxie des cellules T CCR9 + dans la LP et vers l’épithélium. Les cellules B naïves subissent une recirculation de la même manière; cependant, le CXCL13 présenté par les VHE adjacents ou à l’intérieur des follicules lymphoïdes interagit avec le CXCR5 exprimé par les cellules B naïves, qui sont, à leur tour, attirées vers la zone du manteau par le CXCL13 déposé sur les dendrites des CD folliculaires. Les cellules B subissent un amorçage juste à l’extérieur des follicules lymphoïdes par interactions avec les cellules T apparentées et les APC, avant de réintégrer les follicules et de migrer vers les centres germinaux. Les cellules B peuvent alors quitter les follicules en tant que cellules mémoire / effectrices. Au cours de l’inflammation, les voies de recirculation des lymphocytes peuvent être élargies, contribuant ainsi à expliquer les manifestations extra-intestinales de certaines infections gastro-intestinales et MICI. Contrairement au point de vue conventionnel selon lequel les lymphocytes T naïfs migrent uniquement vers les tissus lymphoïdes, sans avoir accès aux sites extralymphoïdes, des études récentes montrent une migration constitutive des lymphocytes T naïfs CD4+ et CD8+ dans la LP de l’intestin grêle. Cependant, la majorité des cellules de ce compartiment présentent un phénotype activé ou mémoire.

Le récepteur Ig polymère (pIgR) est exprimé sur la surface basolatérale des cellules épithéliales intestinales et médie l’endocytose et la transcytose des IgA dimériques ou des IgM pentamériques liées à la chaîne J (Fig. 3-2). L’ectodomaine du pIgR, appelé composant sécréteur (SC), est clivé à la jonction avec la région couvrant la membrane et se lie de manière covalente à l’une des molécules sIgA de chaque dimère, offrant une protection contre la protéolyse; il s’associe aux molécules IgM de manière non covalente, restant en équilibre dynamique avec le SC libre dans le microenvironnement local. Il existe deux voies potentielles de transmission des IgG produites localement et dérivées du sérum dans la lumière intestinale. Le premier est passif, impliquant la diffusion paracellulaire des IgG, tandis que le second implique le récepteur Fc néonatal (FcRn), qui est une molécule liée au CMH de classe I qui se lie au domaine Fc des IgG. Le FcRn est important dans la vie néonatale car il médie le transfert des IgG colostrales à travers l’épithélium intestinal. L’expression du FcRn est régulée à la baisse au moment du sevrage chez les rongeurs, mais continue à l’âge adulte chez l’homme. On sait peu de choses sur l’expression du FcRn chez d’autres espèces, bien que le FcRn ait été récemment caractérisé chez les porcelets.

Le FcRn est exprimé par les syncytiotrophoblastes placentaires, les cellules endothéliales, les cellules épithéliales pulmonaires et mammaires, les podocytes rénaux, les hépatocytes, les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques et les neutrophiles. On pense que le récepteur joue un rôle important dans la surveillance immunitaire des IG, car il fait la navette entre les IgG de la membrane basolatérale et apicale des entérocytes, où les IgG se lient aux antigènes bactériens. L’antigène IgG subit ensuite une transcytose vers la membrane basolatérale où il y a stimulation des réponses immunitaires locales et systémiques. Le FcRn peut ainsi agir comme un capteur immunologique d’activité dans la lumière du tractus gastro-intestinal humain, mais on ne sait pas s’il existe un rôle similaire pour le FcRn chez le chien et le chat. Des transferts d’anticorps similaires de la membrane basolatérale à la membrane apicale des entérocytes et du dos ont été décrits pour lesgE dans le contexte d’allergie alimentaire ou de la présence de parasites, mais cela implique la molécule CD23.

On pense que les IG muqueuses chez le chien et le chat dérivent de la transsudation sérique (IgG) et de la production locale par les plasmocytes résidents (IgA et IgM; et IgG dans le côlon).5,27,28 Un système de culture d’explants intestinaux canins a confirmé que l’IgA est synthétisée par des plasmocytes locaux.29 L’IgA sérique canine est dimérique et est en grande partie synthétisée par les tissus lymphoïdes gastro-intestinaux,30 mais il n’y a pas de corrélation avec l’IgA sécrétoire duodénale, ce qui suggère que la mesure de la concentration sérique d’IgA est un mauvais corrélat de l’immunité muqueuse gastro-intestinale.31 De même, la concentration d’IgA salivaires est également mal corrélée avec la concentration d’IgA duodénaux.31 La valeur de la mesure des IgA fécaux est controversée, une étude suggérant qu’elle pourrait refléter la concentration d’IgA sécrétoires muqueuses32 et une autre concluant qu’elle a une valeur limitée.33 Cette divergence peut être en partie liée aux réactifs utilisés dans le système de détection IgA utilisé dans certaines enquêtes.33 La PCR quantitative à la transcriptase inverse (RT) a révélé la présence d’ARNm codant la chaîne α, la chaîne pIgR et la chaîne J dans la muqueuse duodénale canine, suggérant que les chiens utilisent un mécanisme similaire de transcytose des IgA à celui d’autres espèces, mais des différences d’expression n’ont pas été trouvées lorsque des tissus d’animaux avec et sans diarrhée chronique ont été comparés.34 Quatre variantes alléliques différentes du gène IGHA canin sont rapportées,35,36 mais la signification fonctionnelle de cette découverte n’est pas claire. L’IgA félin a été étudié comme allergène humain37,38, mais on sait peu de choses sur la transcytose épithéliale de cette molécule.