Une grande partie du processus de développement du médicament est axée sur la caractérisation de l’activité et du profil d’innocuité de la substance médicamenteuse (c.-à-d. l’ingrédient pharmaceutique actif ou le médicament « parent »). Cependant, il est également essentiel de tenir compte de la contribution des métabolites à l’innocuité et à l’efficacité du produit pharmaceutique. Dans cet article, nous discutons de la façon dont les métabolites sont formés, identifiés et analysés, ainsi que des considérations pour le développement de médicaments.

Pourquoi les métabolites sont importants

La plupart des médicaments sont soumis à un certain niveau de biotransformation après administration. Le corps humain s’appuie sur ce processus pour faciliter l’élimination des substances étrangères au corps. Les métabolites, cependant, ne sont pas toujours inertes pharmacologiquement. Il existe de nombreux cas où un ou plusieurs métabolites exercent un certain niveau d’activité pharmacologique.

Par exemple, dans le cas des promédicaments, l’essentiel de l’activité est entraîné par des métabolites. Il n’est pas rare non plus que les métabolites présentent des problèmes d’innocuité dépassant ceux de la substance médicamenteuse. En raison de ces facteurs, le métabolisme d’un médicament doit être exploré au début du processus de développement afin que toutes les études nécessaires (en particulier liées à l’innocuité) puissent être planifiées de manière appropriée et efficace.

Voies métaboliques

La plupart des métabolites des médicaments sont produits dans le foie ou les intestins. Les réactions de biotransformation des métabolites sont classées en phase I ou en phase II.

Les réactions de phase I, telles que l’oxydation, l’hydrolyse et la réduction, sont généralement effectuées par des enzymes de la famille du cytochrome P450 (c.-à-d. les CYP). Ces enzymes ont fait l’objet d’études approfondies et sont incluses dans des panels de dépistage pharmacogénétique car certaines variantes alléliques peuvent altérer considérablement l’efficacité clinique d’un médicament.

Les réactions de phase II, telles que la glucuronidation, la sulfatation, l’acétylation et la méthylation sont effectuées par une variété d’enzymes pour produire des métabolites généralement plus polaires avec des poids moléculaires plus importants et généralement moins d’activité biologique.

Identification des métabolites

L’identification des métabolites du médicament est généralement effectuée à l’aide d’une version radiomarquée du médicament parent. Après l’administration, des échantillons répétitifs d’urine, de matières fécales et de sang sont prélevés jusqu’à ce que la radioactivité ne soit plus détectée.

Diverses mesures telles que le pourcentage de la dose trouvée dans l’urine et les fèces peuvent être calculées à partir de ces données. Des méthodes radiométriques, chromatographiques et spectroscopiques sont ensuite utilisées pour déterminer l’identité moléculaire des composés radioactifs présents dans les échantillons biologiques, ce qui permet de dériver des informations plus spécifiques pour chaque métabolite.

Analyse pharmacocinétique

Une fois que les métabolites ont été identifiés, une Analyse pharmacocinétique (NCA) non partenariale est généralement effectuée pour chacun d’eux. Ce type d’analyse produit des estimations pour la Cmax, la Tmax, diverses valeurs de l’ASC et la demi-vie.

La biotransformation du médicament parent est entraînée par des enzymes. Pour cette raison, les estimations de la demi-vie du métabolite reflètent souvent la formation du métabolite après l’administration du médicament parent plutôt que l’élimination du métabolite (c.-à-d. une élimination limitée au taux de formation).

Si la demi-vie du métabolite est plus longue que la demi-vie du médicament parent, il est important de s’assurer que la durée d’échantillonnage permet une caractérisation complète de la cinétique du métabolite.

Rapport métabolite/parent dans les essais d’innocuité

En plus des estimations pharmacocinétiques mentionnées ci-dessus, un rapport métabolite/parent (M/P) peut être calculé pour chaque métabolite. Pour calculer, divisez l’ASC du métabolite par l’ASC du médicament parent. Ce rapport peut être utile pour expliquer les mécanismes des interactions médicamenteuses et peut être utile pour comparer l’exposition à différents métabolites.

Le rapport M / P est également essentiel pour se conformer aux directives de la FDA sur les métabolites dans les tests de sécurité (MIST). Les présentes lignes directrices recommandent d’effectuer des études toxicologiques et pharmacocinétiques non cliniques pour tout métabolite dont l’exposition est supérieure à dix pour cent du médicament total à l’état d’équilibre chez l’homme. Le rapport M / P fournit une métrique simple pour déterminer l’exposition relative, mais sa fiabilité dépend de la collecte de données à l’état d’équilibre ou pendant une durée suffisante pour capturer l’AUC0-∞.

Conclusions

La plupart des médicaments subissent un certain niveau de métabolisme dans le corps. La compréhension de l’activité et des répercussions sur l’innocuité des métabolites clés peut être essentielle à l’évaluation globale du produit pharmaceutique. Étant donné que les métabolites peuvent conférer une activité pharmacologique et une toxicité possible au-delà de celle du médicament parent, le métabolisme doit être étudié au début d’un programme de développement.

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