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Métyrapone pour la prise en charge médicale à long terme du syndrome de Cushing

Résumé

Le syndrome de Cushing se caractérise par une cause quelconque d’excès de cortisol dans le sang et produit de nombreuses conséquences physiologiques. Non traitée, la maladie de Cushing est associée à une morbidité et une mortalité importantes. Soixante-dix pour cent des cas endogènes de syndrome de Cushing sont secondaires à une tumeur hypophysaire; pour cette raison, le principal mode de prise en charge est la résection chirurgicale de la tumeur. Si l’hypercortisolisme persiste après une résection chirurgicale, d’autres options de traitement sont limitées. La métyrapone est un médicament orphelin qui est souvent utilisé dans le diagnostic de la maladie et occasionnellement pour un traitement à court terme avant la chirurgie. Le traitement à long terme par la métyrapone est généralement déconseillé en raison de l’augmentation contradictoire de la production d’ACTH, de l’acné, de l’hirsutisme, de l’hyperkaliémie, de l’œdème et d’autres effets minéralocorticoïdes. Nous présentons un patient atteint du syndrome de Cushing réfractaire traité avec succès pendant près de 6 ans avec de la métyrapone avec des effets indésirables minimes. Ce médicament orphelin peut être une option de traitement viable à long terme pour cette maladie difficile.

1. Introduction

Le syndrome de Cushing est caractérisé par une cause quelconque d’excès de cortisol dans le sang. Le cortisol est un glucocorticoïde responsable de la régulation du métabolisme des glucides, des protéines et des lipides, il possède des propriétés anti-inflammatoires et sa sécrétion est fortement augmentée en période d’anxiété ou de stress. Le syndrome de Cushing entraîne de nombreuses conséquences physiologiques, notamment l’obésité centripète, une altération de la réponse immunitaire, une faiblesse musculaire généralisée, des irrégularités menstruelles, de l’hypertension et une mort prématurée secondaire à une maladie cardiovasculaire, une infection ou un suicide. Le syndrome de Cushing iatrogène causé par l’administration de glucocorticoïdes exogènes est la cause la plus fréquente d’excès de cortisol. Parmi les patients présentant des causes endogènes du syndrome de Cushing, 70% sont secondaires à une tumeur hypophysaire; pour cette raison, le principal mode de prise en charge est la chirurgie pour enlever la tumeur. La chirurgie transsphénoïdale a jusqu’à un taux de rémission de 80% pour les microadénomes et de 50% pour l’élimination des macroadénomes. Si l’hypercortisolisme persiste après une résection chirurgicale, d’autres options de traitement sont limitées; une deuxième tentative de chirurgie transsphénoïdienne, d’irradiation hypophysaire, d’surrénalectomie, d’inhibiteurs stéroïdogènes ou d’une combinaison de stratégies est tout ce qui reste.

Les inhibiteurs stéroïdogènes disponibles sont difficiles à utiliser en raison d’une faible tolérance et d’un manque de données sur l’efficacité à long terme. En conséquence, le traitement pharmacologique est souvent réservé aux Cushing réfractaires, aux cas chirurgicaux ratés ou aux patients qui refusent ou ne sont pas des candidats chirurgicaux. Metyrapone est un médicament orphelin qui détient l’approbation de la FDA pour le diagnostic du syndrome de Cushing et est parfois utilisé hors étiquette pour le traitement à court terme du syndrome de Cushing avant la chirurgie. La métyrapone empêche la synthèse du cortisol en inhibant la 11 β-hydroxylase, l’enzyme responsable de la conversion du désoxycortisol en cortisol. L’accès restreint de la Métyrapone et les effets indésirables associés à une augmentation de la production d’androgènes et de minéralocorticoïdes limitent l’utilisation de ce médicament pour le traitement du syndrome de Cushing. Nous signalons l’utilisation non indiquée sur l’étiquette de la métyrapone comme une prise en charge réussie à long terme du syndrome de Cushing réfractaire. Notre patiente a démontré une amélioration significative de sa symptomatologie, de ses paramètres de laboratoire et de sa qualité de vie avec l’utilisation de la métyrapone après deux tentatives infructueuses de guérison chirurgicale.

2. Présentation du cas

Une femme de race blanche de 44 ans a reçu un diagnostic de syndrome de Cushing après avoir été référée à notre bureau d’endocrinologie pour une aménorrhée pendant 4 ans et une ostéoporose diagnostiquée par scan DXA. Avant le renvoi, ses antécédents médicaux comprenaient une hyperlipidémie, une hypertension, une dépression et une surdité congénitale. Lors d’une entrevue avec un patient, elle a signalé une fatigue accrue, des fluctuations émotionnelles, une faiblesse musculaire et une facilité d’ecchymoses au cours des dernières années. Elle a également expliqué une histoire lointaine d’aménorrhée et une tumeur hypophysaire 20 ans auparavant pour laquelle elle a pris des médicaments qui la rendaient nauséeuse qu’elle a ensuite interrompue après environ 4 mois de traitement. Lors de l’examen physique, elle présentait une pression artérielle de 120/82 mm Hg et un pouls au repos de 76; elle présentait une légère pléthore faciale, un tremblement des mains tendues et des réflexes légèrement vifs. Il n’y avait aucune preuve de galactorrhée et le reste de son examen physique n’était pas remarquable. Après cette visite initiale, des tests de laboratoire ont été commandés révélant des résultats pour la plupart normaux, dont une prolactine de 26 ng / mL (3-29 ng / mL). Son seul résultat anormal était une augmentation du cortisol AM de 26,3 mcg / dL (5-23 mcg / dL). Un test de suppression de 1 mg de dexaméthasone pendant la nuit a révélé un cortisol AM de 20,4 mcg / dL (< 5 mcg / dL). Un test anormal de suppression de la dexaméthasone à faible dose de 2 jours ainsi qu’un cortisol sans urine de 24 heures de 194 mcg / 24 heures (20-90 mcg / 24 heures) ont établi la présence du syndrome de Cushing.

En mars 2005, une IRM a révélé un microadénome de 4 mm dans la partie gauche de l’hypophyse. Un taux d’hormone adrénocorticotropine sérique (ACTH) anormalement élevé a en outre soutenu le diagnostic du syndrome de Cushing. Un échantillonnage du sinus pétrosal inférieur (IPSS) induit par l’hormone de libération de la corticotropine (CRH-) a été commandé et tenté; cependant, après une canulation infructueuse de la veine jugulaire interne gauche, les résultats n’étaient pas fiables. La décision a été prise de poursuivre l’ablation chirurgicale de la tumeur et en août 2005, la patiente a subi une chirurgie transseptale sublabiale transsphénoïdale pour retirer sa tumeur hypophysaire. La pathologie chirurgicale a révélé un microadénome hypophysaire ACTH négatif, incompatible avec ses antécédents cliniques de syndrome de Cushing.

Malgré la pathologie chirurgicale, son taux de cortisol AM, son taux de cortisol sans urine pendant 24 heures et les symptômes de Cushing ont commencé à s’améliorer peu de temps après la chirurgie. En novembre 2005, elle a noté une amélioration de l’humeur, une diminution de la faiblesse musculaire et une reprise de ses règles et son taux de cortisol sans urine pendant 24 heures était de 101 mcg / 24 heures. Malheureusement, en février 2006, son taux de cortisol sans urine pendant 24 heures était à nouveau élevé à 413 mcg / 24 heures. Une IRM répétée a indiqué des preuves persistantes d’un adénome hypophysaire du côté gauche qui était probablement responsable du syndrome de Cushing persistant du patient.

Le patient a de nouveau été dirigé vers la neurochirurgie pour évaluation et la recommandation a été faite pour une résection chirurgicale transsphénoïdale répétée. En octobre 2006, une intervention chirurgicale a été effectuée et un examen pathologique a confirmé l’ablation d’une tumeur hypophysaire positive à l’ACTH. En novembre 2006, le patient a de nouveau signalé une amélioration de son humeur, mais une fatigue accrue et des myalgies généralisées, probablement dues à la réduction des taux sériques de cortisol. En postopératoire, le patient recevait 5 mg de prednisone par jour pour prévenir l’hypoadrénalisme secondaire. En décembre 2006, elle a signalé une amélioration de l’énergie, des règles normales, une diminution de l’anxiété et une perte de poids. En janvier 2007, son taux de cortisol AM était de 20,3 mcg / dL sans ses 5 mg de prednisone par jour. Sa supplémentation en glucocorticoïdes exogènes a été interrompue à ce moment et en février, son cortisol sans urine pendant 24 heures était de 99 mcg / 24 heures.

Après des mois d’amélioration des symptômes, la patiente s’est présentée pour une visite de suivi en neurochirurgie en septembre 2007, avec un cortisol sans urine pendant 24 heures de 165 mcg / 24 heures. À ce moment, on lui a présenté trois options: chirurgie hypophysaire répétée via une hypophysectomie complète, kétoconazole avec rayonnement hypophysaire, ou surrénalectomie bilatérale avec rayonnement hypophysaire. Elle est retournée à notre bureau d’endocrinologie pour discuter de ses options; après deux chirurgies ratées, elle hésitait à accepter une troisième. Sur la recommandation de notre endocrinologue, elle a accepté l’utilisation compassionnelle de la métyrapone en combinaison avec un rayonnement hypophysaire. Le patient a été initié à la métyrapone 250 mg une fois par jour et a été titré jusqu’à 250 mg deux fois par jour après 1 semaine. Un mois après l’initiation de la métyrapone, son taux de cortisol AM était normal à 17,5 mcg / dL et son cortisol sans urine pendant 24 heures était normal à 81 mcg / 24 heures. La patiente a très bien toléré le traitement par la métyrapone sans effets indésirables significatifs. Elle a noté des règles régulières continues, une amélioration de l’humeur, de l’énergie et une diminution des myalgies après l’initiation de la métyrapone. Tous les trois mois pendant le traitement, nous avons obtenu un panneau électrolytique, du cortisol sans urine pendant 24 heures, du cortisol AM, un taux de prolactine, une hormone stimulant la thyroïde, de la thyroxine libre et un taux d’IGF-1 pour surveiller les changements de la fonction hypophysaire lorsque le rayonnement hypophysaire a commencé à prendre effet.

En juillet 2009, lors de son rendez-vous de suivi, la patiente présentait une pression artérielle de 153/91 mm Hg (répétition 142/100 mm Hg), un pouls de 98, de la fatigue, des vertiges occasionnels et une prise de poids. Son taux de cortisol sans urine pendant 24 heures était de 150 mcg / 24 heures à ce stade et sa dose de métyrapone a été augmentée à 250 mg trois fois par jour. Un mois plus tard, ses plaintes avaient été résolues, sa tension artérielle était de 127/83 mm Hg et son cortisol sans urine pendant 24 heures était de 81 mcg / 24 heures. Après cet ajustement posologique, elle a continué à tolérer la métyrapone sans difficulté, est restée sans symptômes et a maintenu des niveaux de cortisol urinaire pendant 24 heures dans la plage normale. Son IRM hypophysaire la plus récente n’a montré aucun changement significatif par rapport à l’étude précédente de 2008.

La métyrapone n’est disponible auprès du fabricant que pour un usage compassionnel; toutes les six semaines, Novartis pharmaceuticals est contacté pour demander qu’un approvisionnement en métyrapone de 2 mois soit expédié à notre bureau pour que le patient puisse le récupérer. Au moment de la rédaction de cet article, la patiente était stable sous métyrapone depuis 70 mois de traitement; elle l’a bien toléré avec des paramètres de laboratoire toujours normaux.

3. Discussion

Le traitement à long terme par la métyrapone est généralement déconseillé en raison de l’augmentation contradictoire de la production d’ACTH déclenchée par la boucle de rétroaction négative, l’acné, l’hirsutisme, l’hyperkaliémie, l’œdème et d’autres effets minéralocorticoïdes. La métyrapone a toujours réussi à traiter les patients de Cushing à court terme et les effets secondaires se sont révélés tolérés dans ce cadre.

Le rayonnement hypophysaire peut prendre plusieurs années avant de prendre son plein effet et les complications liées au maintien du cushingoïde jusqu’à ce point sont associées à une morbidité et une mortalité importantes. Le kétoconazole est souvent utilisé comme traitement d’appoint; cependant, il est souvent mal toléré et la métyrapone peut être une option plus favorable. L’endocrinologue traitant ce patient avait utilisé la métyrapone dans un cas similaire de Cushing récurrent avec beaucoup de succès. La métyrapone a été bien tolérée chez ce patient et leurs taux de cortisol ont été contrôlés jusqu’à ce que la radiothérapie ait pris son plein effet.

Traditionnellement, les options de traitement pharmacologique du syndrome de Cushing consistent en kétoconazole, mitotane et métyrapone. Il existe deux nouveaux agents disponibles pour le traitement du syndrome de Cushing: le pasiréotide et la mifépristone; ni l’un ni l’autre n’étaient disponibles lorsque cette patiente a nécessité une intervention pharmacologique initiale et, compte tenu de son excellente réponse à la métyrapone, leur disponibilité n’a pas modifié notre traitement. cours.

Le kétoconazole bloque les enzymes stéroïdogènes du cytochrome P450 qui abaissent le cortisol plasmatique mais nécessitent un environnement acide et peuvent provoquer des effets indésirables gastro-intestinaux, un hypogonadisme chez les patients de sexe masculin et des tests anormaux de la fonction hépatique. Le mitotane n’est utilisé que pour le traitement des carcinomes surrénaliens producteurs de cortisol, car il est absorbé par les tissus sains et malins et provoque un large éventail de toxicités. Le traitement par le pasiréotide réussit chez jusqu’à 25% des patients et est un analogue de la somatostatine administré deux fois par jour en injection sous-cutanée. Il présente des incidences élevées d’hyperglycémie (40%), de lithiase biliaire (30%), de maux de tête et de détresse gastro-intestinale. La mifépristone est un bloqueur des récepteurs du cortisol et est principalement utilisée pour diminuer l’hyperglycémie induite par l’hypercortisolisme chez les patients de Cushing. L’utilisation à long terme de Cushing est inconnue et il a une incidence élevée d’effets indésirables du système gastro-intestinal et du système nerveux central. Comme indiqué précédemment, la métyrapone inhibe la 11 β-hydroxylase, l’enzyme qui convertit le 11 désoxycortisol en cortisol. Le patient dans ce cas a très bien toléré la métyrapone et a montré une amélioration biochimique et symptomatique significative.

4. Conclusions

La chirurgie est la première ligne de traitement de la maladie de Cushing et doit rester le pilier de la prise en charge. Peu de médicaments se sont avérés bénéfiques pour les patients qui ne peuvent pas subir de chirurgie ou lorsque la chirurgie échoue. Bien que la métyrapone ne soit pas approuvée par la FDA pour le traitement à long terme de la maladie de Cushing, en conjonction avec la radiothérapie, il s’est avéré utile dans le traitement de Cushing en supprimant la production de cortisol endogène. Les effets secondaires rapportés de la métyrapone ont été minimes dans le cas de ce patient. Bien qu’il existe de nouveaux agents disponibles pour le traitement du syndrome de Cushing, le traitement à long terme par la métyrapone devrait rester une option de traitement viable.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’aucun conflit d’intérêts n’existe pour l’un d’entre eux.

Reconnaissance

Le premier auteur est actuellement chez AstraZeneca. Au moment de la rédaction, de la soumission et de l’acceptation, le premier auteur était affilié aux affiliations 2 et 3 (et non à l’affiliation 1).