Je me suis longtemps demandé à propos de MammaPrint, et pourquoi il est si sous-utilisé aux États-Unis. Cet outil moléculaire, un test de cancer du sein à 70 gènes par Agendia, prédit les chances de récidive d’une tumeur à un stade précoce. MammaPrint est commercialisé depuis 2005. Il a reçu sa première approbation de la FDA en 2007. Pourtant, peu d’oncologues américains commandent ce test.

* L’idée derrière MammaPrint – et son principal concurrent, OncotypeDx – est d’épargner aux patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce la toxicité et les coûts d’un traitement inutile. Si le test est exact, une personne atteinte d’un cancer du sein et d’un score à faible risque devrait pouvoir éviter la chimiothérapie sans compromettre ses chances de survie. L’un ou l’autre de ces tests, qui mesurent l’expression des gènes dans les tumeurs, pourrait remplacer ou compléter l’évaluation clinique traditionnelle du risque de récidive.

Lors de la réunion annuelle de cette semaine de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer (AACR) à la Nouvelle-Orléans, les chercheurs ont présenté de nouvelles données sur MammaPrint issues de l’essai MINDACT. L’étude de grande envergure, prospective et multicentrique basée en Europe, concerne près de 6 700 femmes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce qui se sont enregistrées entre 2007 et 2011 dans 111 établissements dans 9 pays. MINDACT examine dans quelle mesure la « signature » de l’ARN MammaPrint détermine si une tumeur reviendra.

La principale conclusion, jusqu’à présent, est que les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce avec des résultats à faible risque de MammaPrint réussissent bien, qu’elles reçoivent ou non une chimiothérapie. Avec un suivi médian de 5 ans, leur survie sans métastase dépasse 94%.

Le point à retenir, tel que présenté par le Dr Martine Piccart, oncologue belge, est que pour la plupart des femmes présentant un résultat MammaPrint à faible risque, il n’y a aucun inconvénient à sauter la chimiothérapie. Et il y a un avantage, a-t-elle souligné: moins de complications dues au traitement, telles que les tumeurs malignes secondaires, y compris la leucémie, et l’insuffisance cardiaque, a-t-elle mentionné, et moins de coûts.

MammaPrint a le potentiel de réduire la toxicité du traitement, et les dépenses, pour des millions de femmes qui reçoivent chaque année un diagnostic de cancer du sein invasif à un stade précoce dans le monde entier.

« Ce que je trouve excitant, c’est que cela permet la désescalade du traitement », m’a dit Piccart dans une interview. « En oncologie, il est si facile d’ajouter des médicaments, des médicaments et des médicaments. »Auparavant, nous ne pouvions pas dire quelles patientes atteintes d’un cancer du sein feraient vraiment bien après la chirurgie. « Certains pourraient simplement être traités avec une thérapie simple, ou ne pas être traités du tout », a-t-elle déclaré. « Avec ces informations, nous n’avons pas besoin d’en prescrire autant. »

La principale mise en garde est que le suivi médian n’est qu’à 5 ans; MINDACT est une étude jeune.

Néanmoins, je suis encouragé par ces premiers résultats, et je suis persuadé que MammaPrint est un outil utile. Il devrait améliorer sa capacité prédictive au fil du temps, à mesure que les données MINDACT mûrissent. MammaPrint pourrait éclairer les décisions de centaines de milliers de patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce aux États-Unis et de millions dans le monde, chaque année. Le potentiel de réduction du surtraitement, chez les femmes ayant un faible risque de récidive pour lesquelles il est peu probable que la chimio soit bénéfique, est énorme.

L’autre problème, ou elephant-in-the-room, est de savoir comment MammaPrint se compare à OncotypeDx, un autre test de signature génétique pour le cancer du sein à un stade précoce fabriqué par Genomic Health. OncotypeDx n’est pas approuvé par la FDA, mais est plus populaire ici aux États-Unis et a également été approuvé par le NHS en Angleterre. Au cours de la dernière décennie, les médecins s’en sont familiarisés; beaucoup et peut-être la plupart des spécialistes du cancer du sein utilisent ce test et sont, pour la plupart, à l’aise pour retenir la chimiothérapie chez les patients présentant des scores d’oncotype à faible risque.

Dans les résultats publiés de l’étude TAILORx, pour OncotypeDx, le suivi est également court, avec un suivi médian de 5 ans. Cette limitation est donc égale, entre les deux. Il n’y a pas de comparaison prête entre MammaPrint et OncotypeDx, et ne le sera probablement jamais, car il est peu probable que les entreprises impliquées, ou les chercheurs, réalisent un essai comparatif. OncotypeDx a une plage d’applicabilité plus étroite.

Les coûts de MammaPrint et d’OncotypeDx sont similaires, de l’ordre de 3 000 $ à 4 000 $. Les deux sont couverts par l’assurance-maladie et certaines assurances privées, selon que le cancer du sein de la personne correspond à l’indication du test.

MINDACT est une étude importante, car les preuves d’un essai prospectif de MammaPrint ont fait défaut. Il implique un groupe représentatif de patientes atteintes d’un cancer du sein, des femmes qui seraient généralement candidates à une chimiothérapie après une chirurgie. L’âge médian des patients inscrits comme sujets de recherche était de 55 ans; 80% avaient une maladie ganglionnaire négative; 88% étaient ER +; 58% avaient de petites tumeurs (T1). L’étude englobe des tumeurs invasives impliquant jusqu’à trois ganglions lymphatiques positifs (y compris aucun ganglion), des cas positifs et négatifs de récepteurs aux œstrogènes (ER) et des cas positifs et négatifs Her2.

Piccart a parlé avec enthousiasme de la quantité d’informations qui proviendront de l’essai MINDACT, organisé et financé par l’Organisation Européenne pour la Recherche et le traitement du cancer (EORTC). D’autres soutiens proviennent du groupe Breast International (BIG) et d’Agendia (Irvine, CA et Amsterdam). L’étude prospective porte sur 6 693 femmes atteintes d’un cancer du sein invasif et jusqu’à trois ganglions lymphatiques positifs.

 » C’est fabuleux « , m’a-t-elle dit. « Nous avons une biobanque dès le départ », a-t-elle déclaré.  » Il y a bien plus que la signature de 70 gènes. Nous avons des profils d’expression génique complets de 30 000 gènes de toutes les tumeurs primaires. Nous avons aussi des échantillons de sang. Le potentiel de MINDACT pour nous dire beaucoup de choses importantes dans les années à venir est très grand « , a-t-elle déclaré. « Nous pouvons examiner les signatures immunitaires, et d’autres choses, des choses dont nous ne savons pas encore. »

Il convient de noter que quelques patients à faible risque – selon des critères cliniques et génétiques – ont rechuté en cinq ans, m’a dit Piccart. « Ces deux pour cent des femmes atteintes d’une maladie apparemment à faible risque qui ont rechuté, nous pouvons les examiner et voir pourquoi elles ont rechuté », a déclaré Piccart.

OncotypeDx, un test à 21 gènes, n’a été établi comme prédicteur que pour les cas de récepteurs aux œstrogènes (ER) positifs et nodaux négatifs. (Il existe un OncotypeDx distinct pour les CCIS.) MammaPrint, en revanche, couvre un plus large éventail de types de cancer du sein invasif, avec jusqu’à trois ganglions lymphatiques positifs dans l’aisselle, des cas positifs et négatifs ER et des cas positifs et négatifs Her2.

Au début de 2002, les chercheurs ont présenté un rapport sur le test MammaPrint à 70 gènes dans Nature et le NEJM. Ils ont examiné 295 échantillons de cancer du sein congelés à l’aide d’une méthode de microréseau, puis ont distingué deux groupes par leurs signatures d’ARN, pour un risque faible ou élevé de récidive. Les chercheurs et l’entreprise ont fait état d’un suivi lors de la réunion de l’AACR de 2009 et dans une revueintitulée Breast Cancer Research and Treatment, selon lequel les résultats de MammaPrint ont duré plus de 15 à 25 ans. Mais c’était une analyse rétrospective, et limitée par l’utilisation de spécimens congelés. La plupart des tumeurs, après la chirurgie, sont stockées après la fixation du formol et l’incorporation dans la paraffine.

Depuis lors, Agendia a développé MammaPrint pour une utilisation dans des échantillons de tumeurs fixes. En février 2015, la FDA a étendu son approbation pour MammaPrint, pour couvrir cette méthode.

Dans le présent rapport, les chercheurs ont évalué 6 693 cancers du sein en utilisant MammaPrint et également avec un outil d’évaluation clinique standardisé appelé Adjuvant! Ligne. Sur la base des profils cliniques et « génétiques », ils ont divisé les patients en trois groupes: 2 745 à faible risque (par évaluation clinique et génétique); 1 806 à risque élevé (également, selon les deux critères); et discordant (deux groupes: 1 550 avec un faible risque clinique de récidive, mais un risque élevé de MammaPrint; et 592 avec un risque clinique relativement élevé, mais un score de MammaPrint à faible risque).

Ceux dont les résultats étaient discordants ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie (avec l’un des deux régimes), ou non. Sans surprise, les 2 745 femmes atteintes de tumeurs à faible risque selon les deux critères se sont bien débrouillées sans chimiothérapie, avec une survie sans métastase à 5 ans approchant 98%. Les patientes atteintes d’un cancer du sein présentant des critères à haut risque, toutes ayant reçu une chimiothérapie, avaient une survie sans métastase supérieure à 90%.

Les résultats clés étaient deux. Chez les femmes ayant un faible score de MammaPrint mais un risque clinique élevé – qui n’ont pas reçu de chimiothérapie – la survie sans métastase était de 94,7%. Dans l’ensemble, dans les groupes discordants, la chimiothérapie n’a pas fait de différence, comme indiqué, dans la période étudiée: la survie sans métastase variait de 94,4 à 95,9%, sans et avec chimiothérapie.

« Cela se traduirait par un bénéfice absolu très, très modeste qui ne justifierait pas l’utilisation de la chimiothérapie », a déclaré Piccart lors de la présentation en plénière.

Dans un article récent de JCO, un panel d’oncologues a examiné cette question même: biomarqueurs pour guider les décisions de traitement adjuvant dans le cancer du sein invasif à un stade précoce. Les auteurs de la ligne directrice, avec 12 des 13 membres basés aux États-Unis, ont dit « oui » à OncotypeDx, mais « non » à MammaPrint. (C’est un peu simplifié; le document JCO est chargé de qualificatifs, en plus d’un avertissement.) Ils ont écrit: « Le panel attend les résultats du MINDACT prospectivement mené (Microarray dans une maladie Ganglionnaire négative et de 1 à 3 Ganglions Lymphatiques Positifs Peut Éviter la chimiothérapie; ClinicalTrials.gov identifiant : NCT00433589) étude, qui clarifiera ces domaines. »

Maintenant que ces résultats d’un essai randomisé prospectif d’utilisation des résultats de MammaPrint sont sortis, et certainement lorsqu’ils seront officiellement publiés, je pense que le groupe d’experts doit réévaluer ses recommandations.

MammaPrint a été inventé par Laura van ‘t Veer, PhD et René Bernards, PhD à l’Institut néerlandais du cancer à Amsterdam, il y a 15 ans. Van ‘t Veer, pathologiste moléculaire, a depuis déménagé à l’Université de Californie à San Francisco, où elle est professeur de médecine de laboratoire. Elle est cofondatrice et directrice de la recherche d’Agendia. Bernards, qui a cofondé Agendia et est directeur scientifique, dirige la Division de la cancérogenèse moléculaire à l’Institut néerlandais du cancer et dirige une équipe de recherche scientifique SU2C.

J’ai interrogé Piccart sur la comparaison de MammaPrint avec OncotypeDx. « Eh bien, je pense que ce sont deux tests utiles », a-t-elle déclaré. « Ce qui est important, c’est que les femmes aient l’une de ces signatures génétiques. »