Publié: Mai 1999

Réactions respiratoires indésirables aux Bêta-agonistes à action prolongée

Mise à jour du prescripteur 18:24-28
Mai 1999

Dr D. Robin Taylor, Maître de conférences en médecine, Faculté de médecine de l’Université d’Otago, Dunedin

Il y a eu des rapports occasionnels de détérioration du contrôle de l’asthme, et même arrêt respiratoire, suite au début d’un bêta-agoniste à action prolongée (Serevent, Foradil, Oxis). Plusieurs mécanismes doivent être pris en compte pour expliquer de telles réactions, notamment un bronchospasme paradoxal, une réactivité et une tolérance bronchiques accrues, mais aucun de ces mécanismes n’a été identifié dans des études prospectives. Les praticiens utilisant des bêta-agonistes à action prolongée doivent être conscients de la possibilité de tels effets indésirables sporadiques. Une surveillance attentive des patients est conseillée, en particulier pendant les six premières semaines de traitement.

Les bêta-agonistes à action prolongée, le salmétérol (Serevent) et le fumarate d’éformotérol (Foradil, Oxis), ont été introduits à un moment où l’innocuité des médicaments bêta-agonistes était de plus en plus préoccupante. Les données cliniques et épidémiologiques de la Nouvelle-Zélande avaient attiré l’attention sur une association entre l’utilisation régulière de fénotérol et un contrôle plus faible de l’asthme et un risque accru de mortalité par asthme, respectivement.1,2 À l’époque, les données étaient insuffisantes pour savoir si les agents à action prolongée se comporteraient de la même manière ou non. Ces préoccupations ont incité le Comité consultatif d’évaluation des médicaments à recommander que ces nouveaux agents à action prolongée soient inclus dans le Programme de surveillance intensive des médicaments (IMMP).

Altération du contrôle de l’asthme possible avec les bêta-agonistes à action prolongée

Parmi les premiers rapports d’effets indésirables, il y en a eu deux dans lesquels les patients, sous salmétérol, n’ont pas obtenu leur réponse normale favorable à leurs agents de soulagement habituels (salbutamol / ipratropium). Dans le premier cas, un homme de 37 ans a présenté des symptômes d’asthme accrus à la suite de l’utilisation de salbutamol inhalé (MDI) depuis le début du salmétérol régulier. Ceci a été objectivement confirmé par spirométrie: la chute post-salbutamol (nébulisé) du VEMS 1 était de 10%. Dans le second cas, une femme de 30 ans a développé une « résistance » aux effets bronchodilatateurs du salbutamol et de l’ipratropium (MDI et nébulisé) dans les 5 jours suivant le début du salmétérol. Les rapports méritent commentaires et attention.

Mécanismes possibles: bronchospasme paradoxal, réactivité bronchique accrue ou tolérance

Des tentatives ont été faites pour expliquer de tels effets indésirables sporadiques. Une cause possible est un bronchospasme paradoxal. Ce phénomène peut se produire en association avec tous les médicaments inhalés, et son incidence serait aussi élevée que 4% des sujets.3 Une chute post-inhalation du VEVE1, accompagnée de toux et de respiration sifflante, semble être liée aux propriétés physiques des excipients plutôt qu’au médicament lui-même. Dans un rapport précédent de six cas de ce type, Wilkinson et coll. comparaison des modifications immédiates du VEF1 lorsque le salmétérol était administré soit par inhalateur-doseur, soit par Diskhaler.4 Aucun effet indésirable n’est survenu lorsque le salmétérol a été administré par Diskhaler. Les auteurs ont conclu que les patients souffrant d’un bronchospasme paradoxal devraient utiliser un appareil à poudre sèche. Cependant, une question qui reste sans réponse est de savoir pourquoi de telles réponses paradoxales ont pu surgir dans ces cas. Il est inhabituel lors de l’utilisation d’un traitement médicamenteux nébulisé. De plus, il n’est pas clair pourquoi cela se produirait peu de temps après le début du traitement par les bronchodilatateurs à action prolongée alors qu’il n’avait pas été noté auparavant. L’équilibre des preuves est que, bien que les bêta-agonistes réguliers à action prolongée n’améliorent pas l’hyper-réactivité bronchique (BHR) chez la plupart des patients, la possibilité d’une augmentation de la BHR survenant dans des cas individuels, à la suite de la consommation de drogues, ne peut être exclue.

Ces cas soulèvent également la question la plus importante de la tolérance. La tolérance implique qu’en cas d’utilisation régulière ou à forte dose, la réponse à l’utilisation supplémentaire de bêta-agonistes à courte durée d’action peut être émoussée ou absente. Deux aspects doivent être pris en compte :

1. Tolérance aux actions bronchodilatatrices des bêta-agonistes à courte durée d’action (utilisés comme « soulageurs ») lorsque des bêta-agonistes à longue durée d’action sont inhalés régulièrement.
   Cela a été étudié dans de nombreuses études à long terme sur l’efficacité et l’innocuité de ces médicaments et aucune preuve claire de tolérance aux bronchodilatateurs n’a été notée.5-7 Cependant, dans des conditions plus rigoureusement contrôlées, l’amélioration de la fonction pulmonaire suite à l’utilisation du salbutamol est atténuée lorsque le salmétérol est utilisé régulièrement.8 En pratique, la question n’est probablement importante que dans les circonstances d’une crise d’asthme aiguë, mais aucune étude contrôlée n’a été réalisée.
2. Tolérance aux effets protecteurs des bêta-agonistes à courte durée d’action, par exemple contre l’exercice ou les problèmes d’allergènes.
   Encore une fois, ce phénomène n’a été observé que dans des études expérimentales.9 Sa pertinence dans le contrôle quotidien de l’asthme n’est pas claire. Les preuves indirectes d’une vaste enquête contrôlée par placebo menée en Nouvelle-Zélande ont montré que lors d’exacerbations d’asthme, les besoins en bronchodilatateurs chez 165 asthmatiques n’étaient pas augmentés lorsque les patients prenaient régulièrement du salmétérol par rapport au placebo.10

Rares cas d’arrêt respiratoire signalés au Royaume-Uni

Après l’introduction du salmétérol au Royaume-Uni, trois cas d’arrêt respiratoire survenant peu de temps après le début de la prise du médicament par les patients ont été signalés.11 Dans le même temps, le Comité britannique sur la sécurité des médicaments a signalé 26 cas de détérioration de l’asthme peu après l’introduction des bêta-agonistes à action prolongée.12 Le retrait du médicament a entraîné une amélioration. Comme les cas enregistrés en Nouvelle-Zélande, ces événements semblent sporadiques et rares, mais suscitent néanmoins des inquiétudes. Ils semblent suivre un schéma mais ne se prêtent pas facilement à une explication, que ce soit en termes de bronchospasme paradoxal ou d’avènement de la tolérance.

Plus récemment, une étude épidémiologique a rassuré sur le fait que l’introduction du salmétérol, un bêta-agoniste à action prolongée, n’a pas été associée à une augmentation des épisodes d’asthme quasi-fatal.13 Ces données épidémiologiques compensent les préoccupations qui peuvent avoir surgi à la suite de rapports de cas individuels.

Surveiller les patients pendant les six premières semaines de traitement

Les bêta-agonistes à action prolongée sont des agents efficaces pour contrôler les symptômes de l’asthme bronchique chez la plupart des patients. PHARMAC subventionne actuellement leur utilisation chez les patients présentant une maladie symptomatique modérée à sévère et souvent instable (Autorisation spéciale nécessaire14).

Les praticiens doivent être conscients du potentiel de détérioration du contrôle de l’asthme après leur introduction, bien que rarement. Cela se produit souvent au cours des six premières semaines de traitement, il est donc conseillé de surveiller attentivement les patients à ce stade. La surveillance des débits de pointe, du moins à court terme, devrait être encouragée. Les patients doivent être invités à demander conseil s’ils perçoivent un manque d’avantages de l’utilisation d’un médicament de soulagement.

La conformité avec les stéroïdes inhalés – qui peut être moindre si le bêta-agoniste à action prolongée améliore initialement les symptômes – doit être soulignée. L’agent à action prolongée doit être retiré en cas de détérioration du contrôle de l’asthme en l’absence d’autres explications pour les événements cliniques indésirables.

Correspondance avec le Dr Taylor, Maître de conférences en médecine, Département de médecine, Faculté de médecine de l’Université d’Otago, Boîte postale 913, Dunedin téléphone 03 474 0999, fax 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Traitement bêta-agoniste inhalé régulier dans l’asthme bronchique. Lancette 1990; 336:1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. End of the New Zealand asthma mortality epidemic. Lancette 1995; 345:41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, T S. Dose mesurée bronchospasme induit chez les patients asthmatiques. Ann Allergy 1985; 55:25-7.
4. Wilkinson JRW, Roberts JA, Bradding P, et al. Bronchoconstriction paradoxale chez les patients asthmatiques après salmétérol par inhalateur-doseur. BMJ 1992; 305:931-2.
5. Tattersfield AE. Pharmacologie clinique des agonistes des récepteurs bêta à action prolongée. Sciences de la vie 1993; 52:2161-9.
6. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Southern DL, Kemp JP, et al. Une comparaison du salmétérol avec l’albutérol dans le traitement de l’asthme léger à modéré. 1992; 327:1420-5.
7. D’Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Le xinafoate de salmétérol comme traitement d’entretien par rapport à l’albutérol chez les patients asthmatiques. JAMA 1994; 271:1412-6.
8. Grove A, Lipworth BJ. Subsensibilité bronchodilatatrice au salbutamol après salmétérol deux fois par jour chez les patients asthmatiques. Lancette 1995; 346:201-6.
9. Cockcroft DW, Swystun VA. Antagonisme fonctionnel : tolérance produite par les béta2-agonistes inhalés. Thorax 1996; 51:1051-6.
10. Taylor DR, GI de ville, Herbison GP, et al. Contrôle de l’asthme pendant un traitement à long terme avec du salbutamol et du salmétérol inhalés régulièrement.Thorax 1998; 53:744-52.
11. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Arrêt respiratoire chez les jeunes asthmatiques sous salmétérol. Respir Med 1993; 87:227-8.
12. Anon. Salmétérol (Serevent) Curr Probl 1991 No 31.
13. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, et al. Étude cas-témoins du salmétérol et des crises d’asthme quasi mortelles. Thorax 1998; 53:7-13.
14. New Zealand Pharmaceutical Schedule, avril 1999, p.152-3.