Les résultats étaient intéressants, mais pas particulièrement frappants pour Skinner — jusqu’à ce que son équipe teste le DDT, un pesticide largement utilisé aux États-Unis avant qu’il ne soit interdit dans les années 1970 en raison de son impact sur les populations d’oiseaux et des craintes qu’il puisse nuire à la santé humaine. Encore une fois, les rats dont les mères ou les grands-mères avaient été exposées au produit chimique avaient une taille corporelle normale. « Mais à F3, 50% de la population, hommes et femmes, souffrait d’obésité », se souvient Skinner. « Nous avons dit: « Wow, c’est en quelque sorte un accord majeur. » »3

Les pensées de Skinner se sont tournées vers l’augmentation spectaculaire des taux d’obésité chez les adultes américains au cours des dernières décennies; actuellement, plus d’un tiers des adultes américains sont obèses. « Je suppose qu’il n’y a probablement pas une femme enceinte dans les années 1950 qui n’ait pas été exposée au DDT », dit-il. « Lorsque nous avons commencé à voir les animaux obèses, cela a cliqué. . . . Peut-être que ces expositions des années 1950 avaient quelque chose à voir avec la situation humaine d’aujourd’hui. »

De plus en plus, nous constatons que les expositions environnementales aux produits chimiques peuvent être un troisième facteur sous-reconnu de l’épidémie.- Leonardo Trasande,
École de médecine de l’Université de New York

Son idée est entièrement spéculative, et Skinner s’empresse de souligner qu’il n’existe aucune preuve directe que l’exposition aux pesticides ancestraux entraîne une prise de poids chez les générations futures d’humains. Mais l’idée que les produits chimiques dans l’environnement conspirent pour nous rendre sensibles à l’obésité gagne du terrain. Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont identifié des dizaines de produits chimiques pouvant causer l’obésité chez les animaux ou une perturbation métabolique au niveau cellulaire. Et des études observationnelles chez l’homme ont suggéré un lien entre les expositions aux produits chimiques dans l’environnement et un indice de masse corporelle (IMC) plus élevé.

« Ce n’est pas pour minimiser l’alimentation et l’activité physique; ils sont toujours les principales causes de l’épidémie d’obésité », explique Leonardo Trasande de la Faculté de médecine de l’Université de New York (NYU). « C’est juste que, de plus en plus, nous constatons que l’exposition environnementale aux produits chimiques peut être un troisième facteur sous-reconnu de l’épidémie. »

Introduction des obésogènes

Au début des années 2000, Bruce Blumberg, de l’Université de Californie à Irvine, assistait à une réunion au Japon lorsqu’il a entendu parler du tributylétain (TBT), un produit chimique utilisé dans les peintures marines pour empêcher les organismes de se développer sur les coques des navires. Blumberg étudie les perturbateurs endocriniens, et son groupe cherchait à savoir si certains produits chimiques, y compris le TBT, pouvaient activer un récepteur hormonal nucléaire appelé récepteur des stéroïdes et des xénobiotiques; entre autres choses, il est important pour le métabolisme des médicaments. La présentation décrivait comment le TBT pouvait provoquer une inversion sexuelle chez le poisson, et Blumberg se demandait ce que faisait exactement le TBT.

Blumberg a demandé à son équipe de retour en Californie de tester le TBT sur toute sa collection de récepteurs hormonaux nucléaires in vitro. Le groupe a constaté que le composé activait un récepteur d’acide gras appelé PPARy.4  » Il n’y a qu’une seule façon d’utiliser ces données « , explique Blumberg. « Ce récepteur est le régulateur principal du développement des cellules graisseuses. »Les chercheurs ont ensuite montré que le TBT peut inciter les précurseurs adipocytaires à se différencier en cellules adipeuses in vitro,4 que les grenouilles vivantes qui y sont exposées développent des dépôts graisseux autour de leurs gonades et que les souris exposées au TBT in utero ont de plus grandes réserves de graisse à l’âge adulte. Les générations de descendants des animaux exposés sont également sujettes à une augmentation de l’adiposité.

Dans une revue de 2006, Blumberg et son collègue de l’UC Irvine, Felix Grün, ont inventé un nouveau terme pour ces produits chimiques environnementaux liés au gain de graisse: les obésogènes.5 Bien que les travaux de Blumberg n’aient pas été les premiers à impliquer de telles substances dans l’obésité, le terme obésogène définissait une ligne de recherche émergente qui remettait en question le dogme strict de la régulation du poids. « Il suffit de quelqu’un pour dire quelque chose qui attire l’attention des gens », explique Jerry Heindel, administrateur de programme scientifique à l’Institut national des sciences de la santé environnementale (NIEHS) qui avait fait pression pour que l’agence donne la priorité à la recherche sur les obésogènes. « Quand on dit qu’il y a ces produits chimiques que nous appelons obésogènes, cela a attiré l’attention des gens. »

« Jusqu’à l’apparition de ces nouveaux facteurs environnementaux de l’obésité, la plupart des gens croyaient que l’obésité provenait d’un déséquilibre énergétique: manger trop ou dépenser trop peu « , convient De-Kun Li, épidémiologiste à Kaiser Permanente à Oakland, en Californie. Bien que personne ne nie que la nourriture et l’exercice sont cruciaux pour le poids corporel, ils ne sont pas tout, dit-il. Un nombre restreint mais croissant de scientifiques sont maintenant convaincus que les expositions aux produits chimiques — en particulier celles qui perturbent les voies hormonales — rendent le corps humain sensible à l’obésité face aux modes de vie modernes et difficiles à la taille.

Comment fonctionnent les obésogènes

FACTEURS DE GRAISSE: Les obésogènes, tels que le fongicide tributylétain (TBT), largement étudié, peuvent agir de diverses manières pour favoriser le stockage des graisses et la production de tissus adipeux, souvent en perturbant la signalisation hormonale.
Voir l’infographie complète: WEB | PDFLUCY Conklinnpas longtemps après que Blumberg et ses collègues ont publié leurs premiers travaux sur l’activation de PPARy par le TBT, le spécialiste des troubles endocriniens Rob Sargis a commencé une bourse à l’Université de Chicago pour étudier les maladies métaboliques. Sargis s’est demandé si les obésogènes pouvaient également agir par d’autres voies hormonales. En particulier, les médecins savent depuis longtemps qu’une trop grande quantité de cortisol — une hormone glucocorticoïde sensible au stress — peut provoquer une affection appelée syndrome de Cushing, qui peut impliquer le diabète, la prise de poids et même l’obésité. Les perturbateurs endocriniens environnementaux pourraient-ils également causer de l’obésité et des problèmes métaboliques par la signalisation des glucocorticoïdes?

Sargis et ses collaborateurs ont décidé de rechercher des composés susceptibles de perturber la signalisation des glucocorticoïdes dans les cultures de cellules adipeuses. Quatre se sont distingués: le BPA; le phtalate de dicyclohexyle (un plastifiant); et deux pesticides, l’endrine et le tolylfluanide. Chaque composé a activé le récepteur des glucocorticoïdes et a favorisé la différenciation des cellules graisseuses et l’accumulation de lipides.6  » Nous savions que nous étions sur quelque chose « , dit Sargis. « La question était: quel était le mécanisme moléculaire? »

Ils ont commencé par la signalisation de l’insuline, compte tenu de l’intérêt des Sargis pour le métabolisme et de la capacité connue des glucocorticoïdes à interférer avec cette voie de régulation du glucose. D’autres expériences ont révélé que le tolylfluanide bloquait la signalisation normale de l’insuline en régulant à la baisse un membre de la cascade de signalisation de l’insuline. Cela a provoqué la résistance des cellules à l’hormone.7 « Nous avons découvert ce défaut spécifique, qui nous a dit qu’il ne s’agissait pas d’une toxicité manifeste mais d’une perturbation spécifique de la signalisation cellulaire », explique Sargis. Et plus tôt cette année, l’équipe de Sargis a montré que les souris nourries au tolylfluanide sont devenues résistantes à l’insuline et ont pris du poids et de la masse grasse.8

ET ENCORE ET ENCORE: Les souris exposées au TBT se retrouvent avec des dépôts graisseux dans le foie et les testicules et une plus grande masse graisseuse dans tout le corps. Ces effets peuvent se perpétuer à travers les générations, probablement via des mécanismes épigénétiques.
Voir l’infographie complète: WEB / PDF© LUCY Conklin Pendant ce temps, Blumberg et d’autres ont continué à comprendre comment la perturbation obésogène de la signalisation endocrinienne contribue au stockage des graisses, à la production de cellules adipeuses et à un dysfonctionnement métabolique global. Par exemple, Blumberg et ses collègues ont montré que, chez les souris exposées in utero à un TBT perturbateur endocrinien, les cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse et du tissu adipeux deviennent des cellules adipeuses (par opposition aux os, au cartilage ou au muscle) en beaucoup plus grand nombre que les cellules correspondantes chez les souris non traitées. Plus récemment, Blumberg a constaté que lorsque les animaux exposés sont nourris avec un régime riche en graisses, ils grossissent plus rapidement (les résultats ne sont pas encore publiés). « Ils gèrent les calories différemment, et c’est ce que nous avons toujours pensé. »

Des chercheurs ont montré chez la souris et in vitro que l’exposition à un retardateur de flamme (2,2′, 4, 4′-diphényléther tétrabromé, ou BDE-47) ou à un fongicide (triflumizole) gonfle également le tissu adipeux, et les produits chimiques le font par activation PPARy, tout comme le TBT. Et d’autres équipes ont produit des preuves que les phtalates utilisés dans les plastiques stimulent la production de cellules graisseuses en culture cellulaire et chez les animaux en activant également PPARy. Les perturbateurs endocriniens qui agissent comme des imitations d’œstrogènes peuvent également prédisposer les animaux à l’obésité. Prenez le BPA, par exemple, qui se lie aux récepteurs des œstrogènes. Tout comme avec l’exposition à d’autres obésogènes, le BPA administré à des souris pendant la grossesse peut entraîner une progéniture plus grasse. Un métabolite du BPA, appelé BPA-G, provoque l’accumulation de lipides et l’expression de marqueurs de différenciation des cellules graisseuses dans des cultures de précurseurs d’adipocytes de souris et d’humains.

En plus de perturber la signalisation cellulaire, certains obésogènes semblent laisser des marques épigénétiques spécifiques et durables sur l’ADN des cellules. Skinner a découvert, par exemple, que le profil de méthylation d’un rat exposé au DDT est différent de celui d’un rat exposé à des composés plastiques. Bien que Skinner travaille encore sur les conséquences fonctionnelles de telles épimutations, elles peuvent servir de balises pour identifier les voies perturbées par les produits chimiques. Et d’autres recherches pourraient conduire à des biomarqueurs d’exposition fiables basés sur les signatures de méthylation, ajoute Skinner. « L’application de ce que nous trouvons dans les modèles de rongeurs serait une avancée significative pour les soins de santé. »

Les preuves humaines

CONTRÔLE DE L’EXPOSITION

À mesure que les données s’accumulent sur les effets des obésogènes in vitro et dans des modèles animaux, la question de savoir comment ces composés affectent les humains reste largement sans réponse, ce qui signifie que les régulateurs disposent de peu de données cliniques pour déterminer les niveaux d’exposition acceptables pour les produits chimiques. « Il y aura toujours une certaine incertitude », explique Leonardo Trasande de la Faculté de médecine de l’Université de New York. « Et nous faisons face à l’incertitude dans tous les aspects de la vie humaine et de la politique. La question est : Quel est le seuil pour agir? »

Pour les pesticides, il existe un processus assez standard par lequel l’Agence américaine de protection de l’environnement (EPA) mesure la toxicité animale, estime les expositions humaines attendues pour déterminer si les produits chimiques doivent être restreints ou interdits, puis agit sur ces évaluations. Mais pour des dizaines de milliers d’autres composés, le chemin est moins clair et, souvent, ne mène nulle part.

L’année prochaine, la Loi sur le contrôle des substances toxiques (TSCA) — la principale loi réglementant les produits chimiques présents dans les produits autres que les pesticides, les aliments et les cosmétiques — atteindra l’âge mûr de 40 ans. « La loi est ancienne et dépassée », explique Richard Denison, scientifique principal au Fonds de défense de l’environnement. « Cela n’a pas suivi la science. »

La TSCA place la plupart des réglementations chimiques entre les mains de l’EPA, bien que les additifs alimentaires et les emballages, y compris les plastiques dans les bouteilles, relèvent de la Food and Drug Administration des États-Unis. Lorsque la loi a été adoptée en 1976, quelque 60 000 produits chimiques étaient sur le marché; aujourd’hui, il y en a plus de 85 000. Mais l’EPA n’a pas essayé d’interdire un produit chimique en vertu de la TSCA depuis les années 1980. L’agence a passé la plus grande partie d’une décennie à travailler pour interdire l’amiante, et a apparemment réussi en 1989. Mais en 1991, une cour d’appel a annulé la décision, déclarant que l’EPA n’avait pas suffisamment démontré que les avantages de l’interdiction de l’amiante l’emportaient sur les coûts.

Parce que l’EPA n’a pas pu faire approuver une interdiction de l’amiante — un cancérogène connu —, elle a essentiellement levé les mains. « En conséquence, au cours des plus de trois décennies et demie qui se sont écoulées depuis l’adoption de la TSCA, l’EPA n’a été en mesure d’exiger des tests que sur un peu plus de 200 des 60 000 produits chimiques originaux répertoriés dans l’inventaire de la TSCA, et n’a réglementé ou interdit que cinq de ces produits chimiques en vertu de l’autorité de la Section 6 de la TSCA », a témoigné James Jones du Bureau de la sécurité chimique et de la prévention de la pollution de l’EPA devant le Congrès en avril dernier. Et le manque de surveillance est préoccupant, dit Denison. « Nous examinons des décennies d’une agence qui n’essaie même pas de restreindre les produits chimiques dont nous savons qu’ils présentent des risques importants. »Les États-Unis sont actuellement l’un des rares pays industrialisés où l’amiante n’est pas entièrement interdit, bien qu’il soit classé comme cancérogène connu pour l’homme par l’EPA, le Département américain de la Santé et des Services sociaux et le Centre International de recherche sur le cancer.

Mais Denison et d’autres espèrent que TSCA aura bientôt une cure de jouvence extrême. Deux projets de loi actuellement au Congrès — l’un qui a été adopté par la Chambre et l’autre qui attend un vote complet au Sénat au moment de la mise sous presse de cet article — visent à permettre à l’EPA de donner la priorité aux produits chimiques à tester, d’ordonner des évaluations des risques appropriées, de décider si les résultats justifient des restrictions et de mettre en œuvre des réglementations. Mais les projets de loi ne dictent pas « comment l’EPA est censée procéder à son évaluation des risques », explique Mark Duvall, directeur du cabinet d’avocats spécialisé dans l’environnement Beveridge &Diamond et conseiller extérieur de l’American Chemistry Council. « Le langage législatif à ce stade laisse beaucoup de latitude à l’EPA pour déterminer, avec les meilleures données scientifiques disponibles, le poids des preuves scientifiques. »

L’EPA dispose d’un programme distinct pour tester les perturbations endocriniennes, décrit pour la première fois il y a près de deux décennies, mais mis en œuvre il y a seulement quelques années. Sur un premier écran de 52 produits chimiques publié sur le site Web de l’EPA cet été, 32 ont montré une activité endocrinienne in vitro ou chez des animaux. L’agence avait précédemment déterminé que 14 d’entre eux sont sûrs, mais les autres feront l’objet d’un examen plus approfondi dans les tests sur modèles animaux, et beaucoup d’autres attendent un dépistage. L’EPA adopte également un programme à haut débit d’évaluation de la sécurité chimique, appelé ToxCast, qui implique un dépistage initial in vitro suivi d’expériences plus approfondies si les résultats indiquent des dommages potentiels. Si la réforme de la TSCA entrait dans la loi, l’EPA pourrait enfin avoir le muscle dont elle a besoin pour agir sur ces résultats.

Bien que la plupart des recherches sur les obésogènes soulignent le rôle des produits chimiques dans l’obésité ou la perturbation métabolique, les effets ne sont pas toujours cohérents, en partie parce que les dosages, les doses d’exposition et les systèmes modèles varient. Le BPA en particulier a suscité un débat considérable, notamment pour savoir si des études sur les précurseurs d’adipocytes en culture ou chez les rongeurs peuvent prédire de manière fiable ce qui se passe chez l’homme. Bien que de nouveaux produits chimiques soient testés pour leur innocuité, il n’y a pas d’essais cliniques contrôlés randomisés pour examiner les effets des substances environnementales sur l’obésité ou toute autre condition. (Voir « Contrôle de l’exposition  » à droite.)

Il existe cependant des études observationnelles qui soutiennent l’idée que les obésogènes peuvent avoir des effets chez l’homme similaires à ceux qu’ils ont chez la souris. Il y a plusieurs années, Trasande de NYU et ses collègues ont recueilli des données d’une grande enquête nationale auprès des enfants sur les niveaux de BPA dans l’urine et l’IMC. Parmi les enfants blancs de l’étude, ils ont déterminé que des niveaux plus élevés de BPA étaient liés à une plus grande probabilité d’être obèse.9″Dans le groupe le moins exposé, un sur 10 était obèse, alors que dans tous les autres échantillons, un sur cinq était obèse. L’effet était donc considérable « , explique Trasande. (Les enfants noirs et hispaniques ne montraient pas une telle relation.)

Li a également trouvé une relation entre le BPA et l’obésité. Parmi les enfants en Chine, Li a constaté que les filles préadolescentes (pas les garçons) ayant des niveaux de BPA plus élevés dans leur urine étaient plus susceptibles d’être dans la catégorie la plus lourde.10  » En général, les résultats sont cohérents « , dit-il.  » Il y a une corrélation. »Mais le BPA est métabolisé rapidement, de sorte qu’un échantillon de pipi unique ne révèle pas l’exposition à vie d’une personne, notent Li et Trasande. Il est également impossible à partir de ces études de déterminer lequel est venu en premier, l’exposition ou la condition.

Les données humaines sur les autres obésogènes sont encore plus rares. Une revue systématique des études sur le lien potentiel des phtalates avec l’obésité a été courte lorsque les chercheurs n’ont pas trouvé une cohérence méthodologique suffisante entre les études.11 En effet, les scientifiques n’ont pas de bons dosages pour mesurer certaines de ces substances dans les tissus pertinents. Par exemple, dans les années 1990, R. Thomas Zoeller, qui étudie les hormones thyroïdiennes à l’Université du Massachusetts à Amherst, a constaté que l’exposition au biphényle polychloré (PCB) chez les rats fœtaux affectait l’action thyroïdienne dans le cerveau. Étant donné les structures identiques des récepteurs thyroïdiens chez les humains et les rats, « il est extrêmement naïf de suggérer que ces résultats ne sont pas utiles aux humains », dit-il. Mais il n’avait aucun moyen de le prouver; entrer dans le cerveau des gens et mesurer l’activité des hormones thyroïdiennes est impossible. Et la mesure de l’activité hormonale dans le sang — comme c’est généralement le cas — ne capture pas la neuro-perturbation.

L’absence de modes d’action bien compris et pertinents signifie que certains produits chimiques peuvent tomber entre les mailles du filet des tests de sécurité, explique Zoeller, mais de nouveaux tests qui s’appuient sur des biomarqueurs nouvellement trouvés peuvent résoudre le problème. « Scientifiquement, je pense que nous pouvons aborder ces choses et y trouver des réponses », dit-il.

Mais même à mesure que de meilleurs biomarqueurs deviennent disponibles, obtenir de bonnes données à long terme sur les relations entre les produits chimiques et l’obésité chez l’homme coûte cher et prend beaucoup de temps. En conséquence, le domaine de l’obésogène reste à la périphérie de la pratique clinique et de la politique environnementale. « Je doute que la communauté de la médecine clinique de l’obésité ait beaucoup, voire aucune connaissance à ce sujet », déclare Scott Kahan, médecin spécialiste de la gestion du poids au Centre national du poids et du bien-être, dans un e-mail. Heindel du NIEHS est d’accord: dans les modèles animaux, « nous pouvons montrer que les produits chimiques augmentent le poids, nous pouvons montrer qu’ils augmentent la graisse, nous pouvons montrer certains mécanismes de cela », dit-il, mais sans preuves plus solides chez l’homme, « les gens n’acceptent pas vraiment cela comme une partie importante de l’épidémie d’obésité. »

Même si les médecins avaient des obésogènes sur leurs radars, ils ne pourraient pas faire grand-chose pour limiter ou traiter l’exposition de leurs patients. Certains produits chimiques peuvent être difficiles à éviter, soit en raison de leur omniprésence ou de leur persistance dans l’environnement, soit parce que les dommages ont été causés il y a des générations. Sargis dit que c’est une raison de plus pour les étudier.

« Nous pouvons désespérer et dire’ « Les choses ne vont pas disparaître, nous ne pouvons pas remédier à ces choses » », explique Sargis. Ou, les scientifiques peuvent relever le défi des toxines environnementales comme une opportunité de comprendre les dommages pour la santé qu’elles peuvent causer et d’y mettre un terme — et peut-être même d’apprendre une nouvelle biologie en cours de route. « Vous devez adopter cette attitude, sinon cela devient vraiment déprimant. »

†Adapté de A.S. Janesick et al.,  » Environmental Chemicals and Obesity « , dans Handbook of Obesity, vol. 1, 3e éd., G.A. Bray, C. Bouchard, dir. (Boca Raton, FL: CRC Press, 2014), 471-88.

1. M.D. Anway et al., « Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility, » Science, 308:1466-69, 2005.
2. M. Manikkam et al., « Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations, » PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0055387, 2013.
3. M.K. Skinner et al., « Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity, » BMC Medicine, 11:228, 2013.
4. F. Grün et al., « Les composés organostanniques perturbateurs endocriniens sont de puissants inducteurs de l’adipogenèse chez les vertébrés », Mol Endocrinol, 20:2141-55, 2006.
5. F. Grün, B. Blumberg, « Environmental obesogens: Organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling », Endocrinologie, 147: S50-S55, 2006.
6. R.M. Sargis et al., « Les perturbateurs endocriniens environnementaux favorisent l’adipogenèse dans la lignée cellulaire 3T3-L1 par l’activation des récepteurs glucocorticoïdes », Obesity, 18: 1283-88, 2010.
7. R.M. Sargis et al., « Le nouveau perturbateur endocrinien tolyfluanide altère la signalisation de l’insuline dans les adipocytes primaires de rongeurs et d’humains par une réduction des niveaux de substrat-1 du récepteur de l’insuline », Biochim Biophys Acta, 1822: 952-60, 2012.
8. S.m. Regnier et al., « L’exposition alimentaire au perturbateur endocrinien tolyfluanide favorise le dysfonctionnement métabolique global chez les souris mâles », Endocrinologie, 156: 896-910, 2015.
9. L. Trasande et al., « Association entre la concentration urinaire de bisphénol A et la prévalence de l’obésité chez les enfants et les adolescents », JAMA, 308: 1113-21, 2012.
10. D.-K. Li et al., « Niveau de bisphénol urinaire – A par rapport à l’obésité et au surpoids chez les enfants d’âge scolaire », PLOS ONE, 8: e65399, 2013.
11. M. Goodman et al., « Les phtalates agissent-ils comme des obésogènes chez l’homme? A systematic review of the epidemiological literature, « Crit Rev Toxicol, 44:151-75, 2014.

Correction (3 novembre): Dans le premier paragraphe, nous avons qualifié par erreur certains des rongeurs d’une étude de souris; ils étaient tous des rats. Le scientifique regrette l’erreur.