Nous avons exploité le virobiome du VIH, en particulier la protéine d’enveloppe gp120, pour identifier des peptides très puissants actifs dans les récepteurs qui agissent comme des antagonistes fonctionnels de plusieurs récepteurs de chimiokines. Ceci a été accompli en recherchant dans la séquence gp120 de petites homologies locales avec des peptides de signalisation connus, tels que des neuropeptides de la famille VIP/PACAP/GHRH.

Nous avons identifié un domaine octapeptidique discret (site peptidique T) près de la tige V2 de la gp120 et des peptides apparentés dérivés de ces séquences qui bloquent préférentiellement l’infection des isolats du VIH tropiques R5. Nos études initiales ont utilisé un isolat de patient de passage précoce, qui a montré plus tard un phénotype de récepteur R5 / X4 (dual-tropique), bien qu’aucun des récepteurs de la chimiokine, ni la signification de l’utilisation des récepteurs de la chimiokine, n’étaient connus au moment de ces travaux (vers 1985). L’effet antiviral prédominant pour les isolats du VIH R5 vs X4 explique la controverse précoce liée à l’absence d’effets antiviraux avec les isolats adaptés au laboratoire X4.

Alors que le peptide T était le premier récepteur antiviral ciblé pour le VIH (cette classe est devenue appelée « inhibiteurs d’entrée »), à mesure que l’épidémie de sida se développait au milieu des années 1980, il est devenu évident que le virus, tout en établissant une infection dans le SNC, ne se répliquait pas dans les neurones. Néanmoins, de profonds déficits cognitifs et moteurs ont été signalés, ajoutant à la grande stigmatisation et à la souffrance que cette maladie portait à l’époque. Dans nos rapports initiaux, nous avons noté une distribution corticale de la liaison de la gp120 aux récepteurs du cerveau des primates et avons émis l’hypothèse que la destruction de la gp120 des neurones sensibles expliquerait les déficits cognitifs observés chez les patients. Nous avons proposé que le peptide T, en bloquant la liaison à la gp120, dont il a été démontré plus tard qu’il était à CCR5, serait efficace pour prévenir la perte neuronale dans l’infection par le VIH, maintenant connue très tôt après l’infection.

Avantages de la neuroinflammation et de la neurodégénérescence

Des études initiales qui ont montré que le peptide T, et son analogue D-ala1-peptide T-amide résistant à la dégradation (DAPTA), protégeaient les effets neurotoxiques de la gp120 dans les cultures neuronales, en partie en libérant des chimiokines protectrices. Les effets neuro-protecteurs du DAPTA ont également été démontrés chez les animaux traités par gp120, où la perte des synapses et de l’arbre dendritique, ainsi que les retards comportementaux, ont été inversés. Les effets neurotoxiques de la gp120 se sont donc avérés être une cause de perte neuronale corticale et de pathologies dendritiques dans le neuro-SIDA. Les mécanismes de la neurotoxicité de la gp120 ont été progressivement révélés par nous et d’autres comme étant indirects, et liés à l’activation de la microglie par la gp120, effets qui sont bloqués par la DAPTA. Les microglies et les astrocytes activés sont maintenant bien appréciés pour être des médiateurs dans diverses neuropathologies, que les analogues du peptide T peuvent traiter.

Bien que les actions antivirales de ces peptides aient fait l’objet initial d’études, il est progressivement devenu évident que la famille de peptides peptidiques T avait des effets immunomodulateurs et d’épargne neuronale utiles au-delà du VIH qui pouvaient être exploités thérapeutiquement, en particulier dans des conditions neurodégénératives avec une pathogenèse inflammatoire. Le DAPTA a abaissé les cytokines M1 IL-1, Il-6, IL-8, IL-23, TNFa et amélioré les cytokines M2 telles que l’IL-4 et l’IL-10. Parmi les avantages possibles du traitement par DAPTA, citons la maladie d’Alzheimer, les neuropathies d’origine diverse, la douleur cancéreuse, l’excitotoxicité et l’ischémie cérébrale/accident vasculaire cérébral. Des avantages cliniques ont été démontrés pour le neuro-SIDA (ci-dessous), la suppression de l’hormone de croissance, une cause de retards de développement dans le VIH pédiatrique, que DAPTA a restauré, ainsi que dans les affections cutanées non liées au VIH comme le psoriasis.

Résultats des essais cliniques sur le neuro-sida

Le peptide T, ou plus correctement le DAPTA, est entré dans les essais cliniques humains pour les paramètres du neuro-SIDA en 1986. Des améliorations des analyses cérébrales IRM et des tests cognitifs ont ensuite été rapportées. Les avantages cognitifs dans les neuro-SIDA ont été confirmés dans d’autres tests contrôlés, qui ont montré un groupe significatif (actif vs placebo, p =.003) et le temps (p =.001) effets, en l’absence de toxicité. Un essai DBPC sur trois sites chez 215 sujets randomisés de DAPTA en spray intra-nasal (2 mg, TID) a été mené au début des années 1990. Le principal critère d’évaluation était le changement du score cognitif global à 6 mois sur une batterie de 23 tests. Bien qu’aucune différence significative n’ait été trouvée entre le groupe DAPTA et le groupe placebo sur le score cognitif global, 2 domaines sur 7, la mémoire de travail (p. 04) et la vitesse de traitement de l’information (p =.008), ont montré une amélioration dans le groupe DAPTA. Un effet du traitement a également été rapporté chez les patients dont le nombre de cellules CD4 était supérieur à 200 cellules/µL à l’inclusion (sans SIDA).

Dans l’ensemble, cette cohorte avait une déficience cognitive minimale (MMSE = 28). Cependant, parmi les personnes présentant un déficit cognitif plus important et cliniquement significatif > 0.5 sur le score Z global, une analyse pré-planifiée de sous-groupes a montré que le DAPTA était associé à une amélioration des performances tandis que la détérioration était plus fréquente dans le groupe placebo (P =.02) . Bien que les mesures antivirales n’aient pas été un critère d’évaluation principal dans cet essai, ces données ont été rapportées et ont montré que le DAPTA réduisait la charge virale (-0,54 log, p<.03) . La découverte de l’effet antiviral dans cette étude est remarquable car les patients n’ont pas été enrôlés en fonction de la charge virale, il n’y a pas eu d’optimisation de la dose pour l’effet antiviral, leurs phénotypes viraux R5 ou X4 qui détermineraient la sensibilité à un effet antiviral étaient inconnus, et comme l’étude a été réalisée à l’ère pré-HAART, le DAPTA a été essentiellement testé en monothérapie.

Une étude de phase 2 en milieu hospitalier de DAPTA à 15 ou 1.5 mg / jour pendant 4 semaines chez neuf toxicomanes IV atteints de démence précoce du SIDA ont également montré une amélioration des performances neurocognitives, à la dose la plus élevée par rapport à la dose la plus faible ou au placebo (P <.05) . Dans une autre étude, des avantages sur l’imagerie cérébrale fonctionnelle ont été rapportés chez un homme de 39 ans atteint d’un complexe de démence liée au SIDA qui a reçu 12 semaines de DAPTA intranasal (0,4 mg de TID, 1,2 mg par jour). Cette étude a démontré que 34 des 35 régions du cerveau ayant une faible activité FDG présentaient une rémission après le traitement, conformément aux avantages IRM et cognitifs identifiés dans les études de phase 1 et 2. (op. cit., surtout).

Peptides actifs par voie orale

Bien que le DAPTA soit sensiblement protégé de la dégradation dans le plasma, il est rapidement digéré dans l’estomac. De plus, son utilisation clinique a principalement été par pulvérisation nasale, ce qui nécessite un stockage à long terme d’un produit médicamenteux liquide. Il a été démontré que le DAPTA perd de l’activité par agrégation lors du stockage. L’agrégation du produit médicamenteux était une préoccupation dans l’essai DBPC, car le produit stocké a été utilisé pendant les plusieurs années qu’il a fallu pour terminer l’étude et la gélification du médicament à l’étude a été rapportée par les patients. Cela a limité le développement clinique de DAPTA. Pour surmonter cet obstacle important, nous avons créé un analogue du DAPTA (RAP-103) qui est entièrement protégé contre la dégradation et conserve sa puissance picomolaire.

Une étude de preuve de concept chez le rat a montré que l’administration orale de RAP-103 (0.05-1mg / kg) pendant 7 jours empêche complètement l’allodynie mécanique et inhibe le développement d’une hyperalgésie thermique après ligature partielle du nerf sciatique chez le rat. Dans cette étude, nous avons également montré que le DAPTA et le RAP-103 bloquaient à la fois le CCR2 et le récepteur de la chimiokine CCR5, étroitement lié. De plus, RAP-103 pourrait réduire l’activation microgliale spinale et l’infiltration de monocytes, et inhiber les réponses inflammatoires des cytokines évoquées par les lésions nerveuses périphériques, la cause de la douleur neuropathique.

Nos résultats suggèrent que le ciblage CCR2 / CCR5 devrait fournir une plus grande efficacité que le ciblage CCR2 ou CCR5 seul, et que le double antagoniste fonctionnel CCR2 / CCR5 RAP-103 a le potentiel d’une utilisation clinique dans les conditions de douleur neuropathiques et autres. Étant donné que cet analogue partage de multiples mécanismes de DAPTA pour réduire l’activation microgliale, modifier l’équilibre des cytokines, protéger les neurones et libérer l’arbre dendritique, il est un candidat de choix pour un développement clinique ultérieur dans les multiples conditions neuroinflammatoires déjà discutées, pour lesquelles des avantages dans les modèles d’essais précliniques sur animaux ont été démontrés, comme indiqué dans les nombreuses citations de cette revue.