Les immunothérapies apportent des taux de survie remarquables pour certains patients atteints de cancer, mais elles posent également des défis remarquables pour les développeurs de médicaments oncologiques. L’évaluation des agents immunomodulateurs est plus complexe que l’évaluation des chimiothérapeutiques « courants » ou des agents ciblés. Elle nécessite des modèles précliniques avec un système immunitaire intact (ou du moins des aspects fonctionnels du système immunitaire ciblés par un nouvel agent), ce qui a conduit à la résurgence de l’utilisation de modèles syngéniques.

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Les modèles syngéniques existent depuis beaucoup plus longtemps que les xénogreffes standard dérivées de lignées cellulaires et dérivées de patients (PDX) maintenant couramment utilisées pour les études d’efficacité en oncologie. Les Syngeneics ont été développées pour la première fois il y a plus de 50 ans, certaines d’entre elles provenant de GEMM et de tumeurs spontanées.

Les Lignées de Cellules Cancéreuses de Souris immortalisées, utilisées avec la Même Souche de Souris Consanguine

Les modèles syngéniques sont des allogreffes immortalisées à partir de lignées de cellules cancéreuses de souris, qui sont ensuite greffées dans la même souche de souris immunocompétente consanguine. La souche identique de l’hôte et de la lignée cellulaire signifie que le rejet tumoral ne se produit pas, créant un modèle immunocompétent pour l’évaluation de l’immunothérapie.

Alors que la syngénétique était largement utilisée, elle a été usurpée par les xénogreffes humaines à mesure que l’oncologie s’orientait vers le ciblage des protéines humaines. Avec l’essor continu des immunothérapies, les syngéniques immunocompétentes ont connu une résurgence de leur utilisation.

Un modèle facile à utiliser et peu coûteux

Évidemment, la principale caractéristique des modèles syngéniques est qu’ils sont immunocompétents, dotés d’une immunité murine complète et d’un stroma complet. Un autre facteur clé de leur utilisation accrue est leur relative simplicité par rapport à d’autres modèles immunocompétents (par exemple GEMM, souris humanisées).

La syngénétique est le modèle immunocompétent qui ressemble le plus à une étude de xénogreffe standard. Les lignées cellulaires syngéniques peuvent être facilement cultivées et développées dans n’importe quel laboratoire. Les modèles ont une pénétrance à 100% et les injections sous-cutanées peuvent être soigneusement chronométrées pour synchroniser le développement de la tumeur et imiter la conception de l’étude de xénogreffe. Il en résulte de courtes études d’efficacité (potentiellement de 2 à 4 semaines) réalisées avec un nombre statistiquement significatif de souris par groupe, qui sont peu coûteuses et raisonnablement simples à exécuter.

Utilisations syngéniques: Idéal pour la thérapie combinée

Les modèles syngéniques ont quelques utilisations clés dans l’évaluation immunothérapeutique, la première étant des études d’association, en particulier en utilisant des inhibiteurs de points de contrôle. Les panneaux de modèles syngéniques peuvent être caractérisés de manière extensive (p. ex. séquençage de l’ARN des lignées cellulaires et des tumeurs, immunophénotypage, identification des biomarqueurs), et ces données combinées au profilage de benchmarking d’efficacité in vivo résultent d’inhibiteurs de points de contrôle courants (anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4).

Pris ensemble, ces ensembles de données fournissent les informations pertinentes nécessaires pour sélectionner les modèles et les doses corrects pour les études de thérapie combinée.

Les immunothérapies accélérées avec des panels de modèles syngéniques

Les panels de modèles syngéniques peuvent également être utilisés pour accélérer les immunothérapies et les schémas combinés grâce à un dépistage à grande échelle. Normalement, les écrans in vitro sont utilisés pour identifier rapidement et à moindre coût les cellules et les modèles à utiliser pour une étude plus approfondie. Cependant, lorsque vous impliquez le système immunitaire complexe, ces écrans échouent souvent et le passage à une étude in vivo est généralement trop coûteux. Un large panel de syngeneics bien caractérisés utilisés dans un calendrier défini, avec un groupe de véhicules partagé peut combler cette lacune, fournissant une méthode de dépistage rapide et rentable.

Syngéniques bioluminescentes Disponibles pour la modélisation métastatique

Enfin, des syngéniques bioluminescentes orthotopiques sont également en cours de développement pour aider à la modélisation métastatique. Ces modèles peuvent fournir une modélisation en temps réel de l’invasion métastatique, des lésions dans les organes secondaires et de la progression de la maladie à un stade avancé, ainsi que permettre l’évaluation de nouveaux agents pour surmonter cette métastase.

Limitations syngéniques: Types de modèles restreints

Tous les modèles ont leurs inconvénients, et bien que les syngéniques soient extrêmement utiles, ils ont certaines limitations.

Tout d’abord, le nombre de lignées cellulaires disponibles. Bien que les panneaux de modèles comprennent plus de 30 syngeneics, il s’agit d’un nombre nettement inférieur à celui des modèles de xénogreffe humaine disponibles. Certains types de cancer (par exemple les poumons) sont également sous-représentés, ce qui signifie que tous les types ou sous-types de modèles ne sont pas disponibles.

Biologie murine Uniquement

Une caractéristique qui rend la syngénétique si utile (immunité pleinement compétente) est également un inconvénient, car cette immunité (ainsi que toute la biologie et le stroma) est celle de la souris. Il peut être difficile d’interpréter et de prédire comment une réponse immunitaire de la souris se traduit en immunité humaine.

Études sur la variation syngénique En cours

Enfin, bien que ces modèles soient relativement cohérents, il n’est pas rare de faire l’expérience d’une étude pour étudier la variation. Cette variabilité est actuellement étudiée par de nombreux groupes, avec des facteurs tels que le microbiote de la souris, la localisation du vivarium, la mise en cage, l’alimentation, etc. en cours d’évaluation de la façon dont ils peuvent affecter et interagir avec la réponse des inhibiteurs de points de contrôle.

Pour en savoir plus sur les modèles syngéniques et sur leur place dans le spectre global des modèles d’immuno-oncologie, consultez Li et al. Mosely et coll. a également publié une caractérisation approfondie des modèles syngéniques et de leur réponse à l’immunothérapie plus tôt cette année.