la motilin est un peptide de 22 acides aminés présent principalement dans les cellules endocrines de la muqueuse duodénale, bien qu’il puisse également être trouvé dans le plexus myentérique et la glande thyroïde, ainsi que dans le cerveau, avec la concentration la plus élevée détectée dans l’hypothalamus (3). Le récepteur orphelin couplé à la protéine G (GPR38) a été identifié comme étant le récepteur de la motiline humaine, qui se trouve principalement dans le tractus gastro-intestinal (GI) d’une manière dépendante de l’espèce (3). La Motiline est bien connue pour ses propriétés stimulantes du moteur gastro-intestinal. Sa concentration plasmatique augmente cycliquement toutes les 90 à 120 minutes pendant la période de jeûne interdigestive pour générer de courts intervalles de fortes contractions péristaltiques de l’estomac vers le duodénum et l’intestin grêle. Ce schéma de contractions péristaltiques est connu sous le nom de contraction de phase III du complexe moteur migrant (8, 10). La plupart des recherches sur le rôle de la motiline se sont concentrées sur la compréhension des mécanismes qui neutralisent les propriétés stimulantes motrices (procinétiques) de ce peptide dans le tractus gastro-intestinal. Cela a encore été propulsé par les observations selon lesquelles la motiline pourrait accélérer la vidange gastrique chez les patients atteints de gastroparésie diabétique avec des applications thérapeutiques importantes pour ce peptide (5, 9, 11). L’intérêt majeur a été de développer des agonistes de la motiline pour le traitement des troubles de l’hypomobilité du tractus gastro-intestinal. Dans ce contexte, très peu de choses sont actuellement connues sur les effets potentiels de la motiline au-delà de son rôle dans la régulation de la motilité des voies gastro-intestinales. L’article publié dans ce numéro par Miegueu et al. (7) fournit des preuves nouvelles et convaincantes que la motiline affecte également le métabolisme du glucose et des lipides dans le tissu adipeux blanc (WAT). Dans une série d’expériences très élégantes, Miegueu et al. a démontré que la motiline a provoqué un effet adipogène dans les adipocytes 3T3-L1 et dans les adipocytes primaires isolés de rat. En fait, les cellules adipeuses exposées à des concentrations physiologiques de motiline ont augmenté l’expression de gènes adipogènes tels que le récepteur activé par le proliférateur de peroxysomes – γ (PPARy) et la protéine de liaison à l’activateur de CAAT-α (C / EBPa), qui a également été suivie d’une prolifération et d’une différenciation accrues des préadipocytes 3T3-L1 (Fig. 1). En ligne avec ces effets adipogènes, on a observé que la motiline augmentait l’absorption du glucose et des acides gras (FA) et l’incorporation du SAF dans les lipides de ces cellules. Alors que la libération de SAF par les cellules adipeuses était clairement supprimée, la production de glycérol ne semblait pas être altérée par la motiline, indiquant une estérification accrue du SAF sans affecter la lipolyse (Fig. 1). Une autre observation intéressante était que la motiline exerçait une réponse adipogène mais réduisait également l’expression et la sécrétion d’adiponectine dans les cellules adipeuses. Une augmentation marquée de l’adiposité a été corrélée à une diminution de l’adiponectine circulante et à une augmentation de la résistance à l’insuline (2, 6). Cela semble compatible avec l’effet lipogène in vitro de la motiline, bien qu’apparemment incompatible avec le fait que l’expression de l’ARNm de GPR38 dans le tissu adipeux humain sous-cutané était en corrélation positive avec l’évaluation du modèle d’homéostasie de la résistance à l’insuline (HOMA-IR) (7).

La plupart des résultats de Miegueu et al. (7) ont été obtenus en utilisant des adipocytes murins et de rat, deux espèces chez lesquelles les gènes codant pour la motiline et ses récepteurs n’existeraient que sous forme de pseudogènes (1, 4), donc considérés comme des knockouts naturels de la motiline (3). L’étude de Miegueu et al. fournit un point de vue alternatif sur cette question, car non seulement le 3T3-L1, mais aussi les adipocytes primaires isolés de rat ont provoqué des réponses fonctionnelles à la motiline. De plus, le profil de liaison à la 125I-motiline dépendant de la concentration et l’incorporation de FA induite par la motiline dans les adipocytes 3T3-L1 ont été inhibés par GPR38 et les antagonistes du récepteur du sécrétagogue de l’hormone de croissance (GHSR) MB10 et -GRP6, respectivement (7). Ainsi, fournir la preuve que les récepteurs GPR38 et ghréline médient les effets lipogéniques de la motiline dans les adipocytes. Ces résultats ouvrent la possibilité d’explorer les effets spécifiques du corps entier et des tissus de la motiline et de ses agonistes / antagonistes synthétiques en utilisant des rongeurs comme modèles. Cela pourrait rapidement faire progresser la compréhension des effets métaboliques potentiels de la motiline sur divers organes et tissus ainsi que d’évaluer les implications physiologiques plus larges de l’utilisation de la motiline comme cible de médicament procinétique pour le traitement des troubles de l’hypomobilité du tractus gastro-intestinal.

Les travaux de Miegueu et al. soulève plusieurs questions importantes qui doivent être abordées. Il est crucial que les expériences futures identifient clairement les mécanismes de signalisation par lesquels la motiline induit des effets adipogènes. Cela pourrait également fournir un aperçu du dialogue potentiel entre la motiline et d’autres hormones majeures (insuline, ghréline, catécholamines et glucocorticoïdes) qui régulent le métabolisme de la WAT et l’homéostasie énergétique du corps entier. L’utilisation de la wortmannine a empêché l’absorption de FA induite par la motiline (7), ce qui indique que les effets adipogènes de la motiline sont, au moins en partie, médiés par la voie de signalisation de la PI 3-kinase. Il serait également important de déterminer s’il existe des différences entre les effets aigus et chroniques de la motiline sur le métabolisme du glucose et de l’AF dans le WAT. L’effet aigu de ce peptide sur le métabolisme des adipocytes peut ne pas modifier de manière significative la fonction WAT; cependant, l’utilisation thérapeutique chronique de la motiline ou d’un mimétique comme médicament procinétique peut induire des effets importants sur le métabolisme du glucose et des lipides dans l’ensemble du corps. Il est intrigant de penser que dans des conditions physiologiques, la motiline est libérée pendant la période de jeûne interdigestive (8, 10), un moment où une réponse lipogénique semble peu probable. Cela soulève la possibilité que la motiline puisse avoir un effet modulateur sur le métabolisme du WAT par l’interaction avec d’autres hormones contre-régulatrices qui régulent également la libération de FA et l’estérification dans les adipocytes. Enfin, il sera également important d’évaluer si ces effets lipogènes de la motiline sont reproduits dans les adipocytes humains. Ceci est particulièrement intéressant car l’expression de l’ARNm GPR38 dans le tissu adipeux humain est corrélée positivement avec l’HOMA-IR et négativement avec l’expression de l’ARNm de l’adiponectine (7). Ces questions et d’autres questions importantes devraient faire l’objet de travaux ultérieurs dans ce domaine. Les résultats rapportés par Miegueu et al. présenter de nouvelles opportunités pour approfondir notre compréhension de la façon dont les peptides intestinaux contrôlent la fonction gastro-intestinale et régulent également le métabolisme du glucose et des lipides dans le WAT.

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