PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacocinétique

Absorption

Après une dose orale unique de 300 mg à neuf volontaires adultes sains, la rifabutine a été facilement absorbée par le tractus gastro-intestinal avec des concentrations plasmatiques maximales moyennes (±SD) (Cmax) de 375 (±267) ng/mL ( plage : 141 à 1033 ng/mL) atteinte en 3,3 (±0,9) heures (plage Tmax: 2 à 4 heures). La biodisponibilité absolue évaluée chez cinq patients séropositifs, qui ont reçu des doses orales et intraveineuses, était en moyenne de 20%. La récupération totale de la radioactivité dans l’urine indique qu’au moins 53% de la dose de rifabutine administrée par voie orale est absorbée par le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité de la rifabutine sous forme de gélule, par rapport à une solution buvable, était de 85 % chez 12 volontaires adultes sains. Les repas riches en graisses ralentissent le taux sans influencer l’étendue de l’absorption de la forme posologique de la capsule. Les concentrations plasmatiques post-Cmax ont diminué de manière apparemment biphasique. La proportionnalité de la dose pharmacocinétique a été établie sur la plage de doses de 300 mg à 600 mg chez neuf volontaires adultes sains (conception croisée) et chez 16 patients symptomatiques précoces du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) positifs sur une plage de doses de 300 mg à 900 mg.

Distribution

En raison de sa lipophilie élevée, la rifabutine présente une forte propension à la distribution et à l’absorption tissulaire intracellulaire. Après administration intraveineuse, les estimations du volume de distribution apparent à l’état d’équilibre (9,3 ± 1,5 L/kg) chez cinq patients séropositifs dépassaient d’environ 15 fois l’eau corporelle totale. Des taux tissulaires intracellulaires sensiblement plus élevés que ceux observés dans le plasma ont été observés chez le rat et l’homme. Le rapport de concentration pulmonaire sur plasma, obtenu à 12 heures, était d’environ 6,5 chez quatre patients chirurgicaux ayant reçu une dose orale. Les concentrations minimales moyennes de rifabutine à l’état d’équilibre (Cp, minss; 24 heures après l’administration) variaient de 50 à 65 ng/mL chez les patients séropositifs et chez les volontaires adultes en bonne santé. Environ 85% du médicament est lié de manière indépendante de la concentration aux protéines plasmatiques sur une plage de concentration de 0,05 à 1 µg / mL. La liaison ne semble pas être influencée par un dysfonctionnement rénal ou hépatique. La rifabutine a été lentement éliminée du plasma chez sept volontaires adultes sains, probablement en raison d’une élimination limitée à la distribution, avec une demi-vie terminale moyenne de 45 (±17) heures (plage: 16 à 69 heures). Bien que les taux systémiques de rifabutine après administration multiple aient diminué de 38%, sa demi-vie terminale est restée inchangée.

Métabolisme

Parmi les cinq métabolites identifiés, le 25-O-désacétyle et le 31-hydroxy sont les plus prédominants et présentent un métabolite plasmatique:aire de parent sous le rapport de la courbe de 0,10 et 0,07, respectivement. Le premier a une activité égale au médicament parent et contribue jusqu’à 10% à l’activité antimicrobienne totale.

Excrétion

Une étude de bilan de masse chez trois volontaires adultes sains avec de la rifabutine marquée au 14C a montré que 53% de la dose orale était excrétée dans l’urine, principalement sous forme de métabolites. Environ 30% de la dose est excrétée dans les fèces. La clairance systémique moyenne (CLs / F) chez des volontaires adultes sains après une dose orale unique était de 0,69 (± 0,32) L / h / kg (plage: 0,46 à 1,34 L / h / kg). La clairance rénale et biliaire du médicament inchangé contribue chacune à environ 5% à la CLs/F.

Pharmacocinétique Dans des populations spéciales

Gériatrique

Par rapport à des volontaires sains, la cinétique à l’état d’équilibre de la MYCOBUTINE est plus variable chez les patients âgés (>70 ans).

Pédiatrique

La pharmacocinétique de la MYCOBUTINE n’a pas été étudiée chez les sujets de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale

La disposition de la rifabutine (300 mg) a été étudiée chez 18 patients présentant des degrés divers de fonction rénale. L’aire sous la courbe de temps de concentration plasmatique (ASC) a augmenté d’environ 71% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL / min) par rapport aux patients présentant une clairance de la créatinine (Cr) comprise entre 61 et 74 mL / min. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (Clcr comprise entre 30 et 61 mL / min), l’ASC a augmenté d’environ 41%. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, surveiller attentivement les événements indésirables associés à la rifabutine. Une réduction de la posologie de la rifabutine est recommandée chez les patients atteints de Crcl < 30 mL/min si une toxicité est suspectée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique légère ne nécessite pas de modification de la dose. La pharmacocinétique de la rifabutine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère n’est pas connue.

Malabsorption Chez les Patients infectés par le VIH

Des altérations du pH gastrique dues à la progression de la maladie à VIH ont été liées à la malabsorption de certains médicaments utilisés chez les patients infectés par le VIH (par exemple, la rifampicine, l’isoniazide). Les données sur les concentrations sériques de médicaments de patients atteints du SIDA présentant une gravité variable de la maladie (basées sur le nombre de CD4 +) suggèrent que l’absorption de la rifabutine n’est pas influencée par la progression de la maladie à VIH.

Interactions médicamenteuses

(voir aussi INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

Des doses multiples de rifabutine ont été associées à l’induction d’enzymes métaboliques hépatiques de la sous-famille du CYP3A. Le métabolite prédominant de la rifabutine (25-désacétyl rifabutine: LM565) peut également contribuer à cet effet. L’induction métabolique due à la rifabutine est susceptible de produire une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments administrés de manière concomitante qui sont principalement métabolisés par les enzymes du CYP3A. De même, des médicaments concomitants qui inhibent de manière compétitive l’activité du CYP3A peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rifabutine.

Études cliniques

Deux essais cliniques randomisés en double aveugle (Étude 023 et Étude 027) ont comparé la MYCOBUTINE (300 mg/jour) au placebo chez des patients atteints du SIDA défini par le CDC et dont le nombre de CD4 ≤200 cellules/µL. Ces études ont porté sur des patients de 2/90 à 2/92. L’étude 023 a inclus 590 patients, avec un nombre médian de cellules CD4 à l’entrée de l’étude de 42 cellules / µL (moyenne de 61). L’étude 027 a inclus 556 patients avec une numération médiane des cellules CD4 à l’entrée de l’étude de 40 cellules/µL (moyenne de 58).

Les critères d’évaluation comprenaient les suivants :

1. Bactériémie MAC, définie comme au moins une hémoculture positive pour la bactérie du complexe Mycobacterium avium (MAC).
2. Maladie MAC disséminée cliniquement significative, définie comme une bactériémie MAC accompagnée de signes ou de symptômes d’une infection MAC grave, comprenant un ou plusieurs des éléments suivants: fièvre, sueurs nocturnes, rigueurs, perte de poids, aggravation de l’anémie et / ou élévation de la phosphatase alcaline.
3. Survie.

Bactériémie MAC

Les participants ayant reçu de la MYCOBUTINE étaient un tiers à la moitié moins susceptibles de développer une bactériémie MAC que les participants ayant reçu un placebo. Ces résultats étaient statistiquement significatifs (Étude 023 : p< 0,001; Étude 027:p= 0,002).

Dans l’étude 023, l’incidence cumulative sur un an de bactériémie MAC, en intention de traitement, était de 9 % chez les patients randomisés en MYCOBUTINE et de 22 % chez les patients randomisés en placebo. Dans l’étude 027, ces taux étaient respectivement de 13 % et 28 % chez les patients recevant MYCOBUTINE et placebo.

La plupart des cas de bactériémie MAC (environ 90% dans ces études) sont survenus chez des participants dont le nombre de CD4 à l’entrée dans l’étude était ≤100 cellules/µL. Les comptes médians et moyens de CD4 au début de la bactériémie MAC étaient respectivement de 13 cellules/µL et de 24 cellules/µL. Ces études n’ont pas examiné le moment optimal pour commencer la prophylaxie MAC.

Maladie MAC disséminée cliniquement significative

En association avec la diminution de l’incidence de la bactériémie, les patients sous MYCOBUTINE ont montré une réduction des signes et symptômes de la maladie MAC disséminée, notamment fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids, fatigue, douleurs abdominales, anémie et dysfonctionnement hépatique.

Survie

Les taux de survie à un an de l’étude 023 étaient de 77 % pour le groupe recevant la MYCOBUTINE et de 77 % pour le groupe placebo. Dans l’étude 027, les taux de survie à un an étaient de 77% pour le groupe recevant la MYCOBUTINE et de 70% pour le groupe placebo.

Ces différences n’étaient pas statistiquement significatives.

Microbiologie

Mécanisme d’action

La rifabutine inhibe l’ARN polymérase ADN-dépendante chez les souches sensibles d’Escherichia coli et de Bacillus subtilis, mais pas dans les cellules de mammifères. Chez les souches résistantes d’E. coli, la rifabutine, comme la rifampine, n’inhibait pas cette enzyme. On ne sait pas si la rifabutine inhibe l’ARN polymérase ADN-dépendante chez Mycobacterium avium ou chez M. intracellulare qui comprend M. complexe d’avium (MAC).

Test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les critères d’interprétation des tests de sensibilité et les méthodes d’essai associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter: https://www.fda.gov/STIC.

Des études in vitro

La rifabutine a démontré une activité in vitro contre des organismes du complexe M. avium (MAC) isolés de personnes séropositives et séronégatives. Bien que des techniques de sonde génique puissent être utilisées pour identifier ces deux organismes, de nombreuses études rapportées n’ont pas fait de distinction entre ces deux espèces. La grande majorité des isolats de personnes infectées par le MAC et séropositives sont des M. avium, alors que chez les personnes séronégatives, environ 40% des isolats de MAC sont des M. intracellulare.

Diverses méthodes in vitro utilisant du bouillon ou des milieux solides, avec et sans polysorbate 80 (Tween 80), ont été utilisées pour déterminer les valeurs de la CMI de la rifabutine pour les espèces mycobactériennes. En général, les valeurs de CMI déterminées en bouillon sont plusieurs fois inférieures à celles observées avec des méthodes utilisant des milieux solides. Il a été démontré que l’utilisation du Tween 80 dans ces essais réduisait encore les valeurs de la CIM.

Cependant, les valeurs de CMI étaient sensiblement plus élevées pour les milieux solides à base d’œufs que pour les milieux solides à base de gélose.

L’activité de la rifabutine contre 211 isolats MAC de personnes séropositives a été évaluée in vitro en utilisant un bouillon radiométrique et une méthode de dilution sur gélose. Les résultats ont montré que 78 % et 82 % de ces isolats avaient des valeurs de MIC99 ≤0,25 µg/mL et ≤1,0 µg/mL, respectivement, lorsqu’ils étaient évalués par ces deux méthodes. Il a également été démontré que la rifabutine était active contre le complexe phagocyté de M. avium dans un modèle de culture de cellules macrophages de souris.

La rifabutine a une activité in vitro contre de nombreuses souches de Mycobacterium tuberculosis. Dans une étude, utilisant la méthode du bouillon radiométrique, chacun des 17 et 20 isolats cliniques naïfs de rifampine testés aux États-Unis et à Taiwan, respectivement, s’est avéré sensible à des concentrations de rifabutine ≤0,125 µg /mL.

Une résistance croisée entre la rifampicine et la rifabutine est couramment observée avec les isolats du complexe M. tuberculosis et M. avium. Les isolats de M. tuberculosis résistants à la rifampicine sont susceptibles d’être résistants à la rifabutine. Les valeurs de la rifampicine et de la rifabutine MIC99 par rapport à 523 isolats du complexe de M. avium ont été déterminées en utilisant la méthode de dilution sur gélose (Heifets, Leonid B. et Iseman, Michael D. Détermination de la sensibilité in vitro des mycobactéries à l’Ansamycine. Être. Rév. Respir. Dis. 1985; 132(3):710–711).

Tableau 1 Sensibilité de M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

		% of Strains Susceptible/Resistant to Different Concentrations of Rifabutin (μg/mL)
Susceptibility to Rifampin (μg/mL)	Number of Strains	Susceptible to 0.5	Resistant to 0.5 only	Resistant to 1.0	Resistant to 2.0
Susceptible to 1.0	30	100.0	0.0	0.0	0.0
Resistant to 1.0 only	163	88.3	11.7	0.0	0.0
Resistant to 5.0	105	38.0	57.1	2.9	2.0
Resistant to 10.0	225	20.0	50.2	19.6	10.2
TOTAL	523	49.5	36.7	9.0	4.8

Des valeurs de Rifabutine in vitro MIC99 ≤0,5 µg/mL, déterminées par la méthode de dilution sur gélose, pour M. kansasii, M. gordonae et M. marinum ont été rapportées ; cependant, la signification clinique de ces résultats est inconnue.

Toxicologie animale

Des anomalies hépatiques (augmentation de la bilirubine et du poids du foie) sont survenues chez la souris, le rat et le singe à des doses (respectivement) de 0,5, 1 et 3 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme sur la base de comparaisons de la surface corporelle. Une atrophie testiculaire s’est produite chez les babouins à des doses 2 fois supérieures à la dose recommandée chez l’homme sur la base de comparaisons de la surface corporelle, et chez les rats à des doses 6 fois supérieures à la dose quotidienne recommandée chez l’homme sur la base de comparaisons de la surface corporelle.