Physiopathologie

Le syndrome de Nelson est une affection potentiellement mortelle qui survient lorsqu’une tumeur sécrétant une hormone adrénocorticotrophique (ACTH) se développe à la suite d’une surrénalectomie bilatérale totale thérapeutique (ACT) pour la maladie de Cushing. Décrite pour la première fois en 1958, elle peut se développer jusqu’à 24 ans après la TBA, mais la moyenne est de 15 ans.Lorsque les premiers cas ont été décrits, le taux de mortalité était de 12%, mais cela s’est amélioré avec un diagnostic plus précoce et une meilleure prise en charge.

La maladie de Cushing est le nom donné à un adénome hypophysaire sécrétant de l’ACTH, également appelé corticotrophinome. Ces patients ont des niveaux élevés de cortisol qui suppriment la production d’hormone libérant la corticotrophine (CRH) à partir du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus. Le mécanisme normal de rétroaction du cortisol de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) est ainsi perturbé, avec perte du rythme circadien et production excessive de cortisol. La maladie de Cushing est traitée par chirurgie trans-sphénoïdale curative (TSS).Cependant, si cela n’est pas possible (par exemple, si le corticotrophinome est indétectable, chirurgicalement non résécable ou s’il a récidivé après un TSS précédent), une surrénalectomie est une option. Le TBA est généralement curatif, les niveaux de cortisol revenant rapidement à la normale après la chirurgie, mais son utilisation est limitée par le potentiel de développement du syndrome de Nelson.

La physiopathologie du syndrome de Nelson et les facteurs conduisant à son développement sont mal compris. Il a déjà été proposé qu’il se développe en raison de la libération de la rétroaction négative qui supprimerait autrement des niveaux élevés de cortisol, conduisant à son tour à la restauration de la production de CRH par l’hypothalamus, ce qui stimulerait la néoplasie corticotrope. Cependant, bien que cela ait été vu dans les études sur les animaux, les preuves humaines manquent. De plus, tous les patients post-TBA ne développent pas le syndrome de Nelson et la plupart d’entre eux ont un traitement de remplacement des stéroïdes exogènes adéquat. Les corticotrophinomes du syndrome de Nelson et de la maladie de Cushing sont histologiquement et moléculairement similaires et il semblerait que les patients atteints de la maladie de Cushing qui ont les sous-types de corticotrophinome les plus agressifs soient plus susceptibles de développer le syndrome de Nelson; Les tumeurs de Nelson ont tendance à être plus invasives et plus susceptibles d’être des macroadénomes que celles de la maladie de Cushing.

Les signes et symptômes du syndrome de Nelson découlent des effets de l’augmentation de l’ACTH et de la pression de la tumeur sur les structures environnantes, inhibant la libération d’autres hormones hypophysaires.

Épidémiologie

Le syndrome de Nelson est rare. Les informations épidémiologiques sont rares, mais les données disponibles suggèrent que l’incidence diminue et que les traitements modernes aident à réduire la morbidité et la mortalité, y compris l’utilisation d’IRM à haute résolution et de mesures d’ACTH plus sensibles pour surveiller les patients après le TSS.Même en début de série, seulement 20 à 40% des patients atteints d’un adénome hypophysaire ayant subi une surrénalectomie bilatérale ont développé le syndrome de Nelson. Les taux rapportés d’études ultérieures varient de 8 à 29%.

Facteurs de risque

• Augmentation rapide de l’ACTH post-TSS; un taux élevé d’ACTH un an après l’surrénalectomie est considéré comme prédictif de la progression de la tumeur corticotrophe.
• Durée plus longue de la maladie de Cushing avant l’surrénalectomie.
• Plus jeune âge; les enfants sont particulièrement à risque.
• L’absence de suppression du cortisol démontrée lors d’un test à forte dose de dexaméthasone avant le TSS peut être prédictive du syndrome de Nelson ultérieur.

Les niveaux de cortisol urinaire élevés avant l’surrénalectomie ne sont pas prédictifs du développement du syndrome de Nelson. Stéroïde exogène insuffisant après TBA n’est également plus considéré comme un facteur de risque.

Présentation

Antécédents – présentation précoce

• L’hyperpigmentation survient chez jusqu’à 42% des personnes, même lorsqu’elle est diagnostiquée tôt, en raison de l’action de l’ACTH sur les mélanocytes.
• Les défauts du champ visuel se produisent dans 10-57% et doivent être renseignés. Ils peuvent être trop insidieux pour avoir été remarqués et des tests formels peuvent être nécessaires.

Antécédents – présentation tardive

• Les maux de tête sont fréquents avec les tumeurs hypophysaires et sont probablement le résultat d’un étirement des diaphragmes. Les caractéristiques de l’élévation de la pression intracrânienne surviennent tardivement et sont rares car elles nécessitent une tumeur suffisamment grande pour obstruer l’écoulement du liquide céphalo-rachidien (LCR).
• L’hypopituitarisme survient lorsque le système porte hypothalamo-hypophysaire est perturbé ou que le tissu hypophysaire normal est détruit par la tumeur:
  • Il peut être partiel plutôt que total. L’hypophyse antérieure est plus souvent impliquée que l’hypophyse postérieure.
  • Souvent, le déficit en hormones est incomplet.
  • Chez les enfants et les adolescents, notez la croissance et l’âge de la puberté. Le syndrome de Cushing ralentit souvent la croissance chez les enfants, mais l’opération devrait le rétablir. Sinon, une enquête est nécessaire.
  • Chez tous les patients, se renseigner sur les symptômes de polyurie et de polydypsie (dus au diabète insipide), d’hypothyroïdie et de présence de galactorrhée.
  • Chez la femme, l’aménorrhée peut être le premier signe de maladie hypophysaire. La galactorrhée est rare chez les hommes, mais l’hyperprolactinémie est une cause de dysfonction érectile.
• Douleur testiculaire. Au cours de l’embryogenèse, les cellules corticales surrénales peuvent migrer le long de la ligne de descente des gonades et peuvent même être séquestrées dans le hile des testicules, produisant du tissu de repos surrénalien. Dans le syndrome de Nelson, ce tissu de repos surrénalien peut être stimulé et, s’il se trouve dans les testicules, il peut provoquer des douleurs testiculaires et une oligospermie. Rarement, le tissu de repos surrénalien peut produire suffisamment de cortisol pour produire des niveaux normaux ou même provoquer une récurrence du syndrome de Cushing.
• La tumeur peut également provoquer une diplopie et des lésions du nerf crânien en impliquant les nerfs oculomoteur, trochléaire et abducens ainsi que la branche ophtalmique du trijumeau. Les symptômes ou signes visuels dépendent de l’endroit où la tumeur appuie.

Examen

• Chez les enfants et les adolescents, notez la taille et le poids.
• L’hyperpigmentation est généralement évidente. Une linea nigra est souvent apparente. C’est une ligne sombre du pubis à l’ombilic. Les cicatrices et les aréoles sont pigmentées et, comme pour la maladie d’Addison, la pigmentation est plus marquée dans les plis des mains. Certains patients développent une hyperpigmentation après une surrénalectomie bilatérale, mais ne développent pas le syndrome de Nelson à part entière.
• Chez les adolescents, il peut y avoir des caractéristiques de puberté retardée.
• Vérifiez les mouvements oculaires, car les muscles oculaires externes seront affectés si les nerfs crâniens III, IV ou VI sont impliqués. Les dommages à la division ophtalmique du nerf trijumeau affecteront la sensation sur le front et peut-être le réflexe cornéen.
• Vérifiez le fond, y compris la recherche de l’œdème papillaire.

Investigations

Le diagnostic du syndrome de Nelson dépend de l’augmentation des taux d’ACTH en présence d’une tumeur hypophysaire en expansion post-TBA. La présence ou non d’une hyperpigmentation est controversée.

• L’ACTH sera très nettement élevée. La coupure est controversée mais un niveau de > 500 ng/L plus des élévations progressives de l’ACTH a été proposé. L’ACTH doit être mesurée à 8 heures du matin avant l’administration régulière de stéroïdes. Une étude a révélé qu’une concentration plasmatique d’ACTH supérieure à 154 pmol / L n’était observée que chez les sujets atteints du syndrome de Nelson. La réponse de l’ACTH à la CRH est également améliorée, mais cela n’est pas nécessaire pour le diagnostic.
• IRM ou tomodensitométrie pour identifier une masse hypophysaire en expansion par rapport au scan avant la chirurgie TBA. L’IRM est utile, à la fois pour la détection et pour surveiller la progression d’un microadénome. L’expérience est cependant nécessaire pour l’interprétation qui est actuellement encore subjective.
• Les niveaux de thyroxine peuvent être faibles et l’hormone stimulant la thyroïde (TSH) sera également faible.
• Les gonadotrophines et les hormones sexuelles peuvent être faibles. Chez les enfants, l’hormone de croissance doit être mesurée.
• La prolactine peut être élevée mais pas aussi élevée que dans une tumeur productrice de prolactine.
• Une périmétrie formelle est requise pour les champs visuels.

Diagnostic différentiel

• hypoplasie surrénalienne.
• Insuffisance surrénale.
• Hyperplasie surrénale congénitale.
• Craniopharyngiome.
• Syndrome de Cushing comprenant un traitement exogène aux glucocorticoïdes.
• Hypopituitarisme.
• D’autres causes de pigmentation de la peau – par exemple, la jaunisse (affecte également les scléroses) et l’hémochromatose (plus de couleur bronze, peuvent être associées à une hépatomégalie et éventuellement à une splénomégalie).

Prise en charge

La résection TSS de la tumeur hypophysaire doit être le traitement de première intention, en particulier en cas de compression de l’appareil optique. Les taux de réussite rapportés varient de 10 à 70 %; plus la tumeur est petite au moment de la chirurgie, plus elle réussit. La mortalité globale est de 5%. La morbidité est élevée: 69% développent un panhypopituitarisme; 5% acquièrent une paralysie du nerf crânien; 15% ont une fuite de LCR et 8% développent une méningite. Si l’ablation est incomplète ou en cas d’invasion, l’irradiation d’appoint réduit le taux de récidive et améliore le pronostic. Une évaluation à long terme de la fonction hypophysaire est requise avec un traitement hormonal substitutif si nécessaire. La pression artérielle doit également être surveillée.

La radiothérapie peut être l’option préférée pour un adénome invasif montrant une progression. La radiothérapie par faisceau externe fractionné ou la radiochirurgie stéréotaxique peuvent être utilisées en fonction de la taille et de l’emplacement de la tumeur. Les techniques modernes avec des accélérateurs linéaires à haute puissance provoquent moins de diffusion de rayonnement et donc moins de dommages collatéraux. La radiothérapie est associée à de graves problèmes à long terme, notamment des difficultés d’apprentissage et de mémoire, des dommages visuels et un risque de tumeurs secondaires.

Les études évaluant la radiochirurgie stéréotaxique sous forme de chirurgie au couteau gamma ont été contradictoires et son rôle n’est pas encore clair.Le traitement utilise des protons focalisés plutôt que des photons (rayons X) et a permis de guérir certains patients chez lesquels la chirurgie a échoué.Le panhypopituitarisme et la paralysie des nerfs crâniens sont des complications reconnues.

Les thérapies médicales ne se sont généralement pas révélées efficaces. Cependant, des rapports de cas ont démontré que la cabergoline (un antagoniste des récepteurs de la dopamine) induisait une rémission réussie dans le syndrome de Nelson avec une diminution des taux d’ACTH et une résolution du microadénome ou du macroadénome.D’autres études sont nécessaires.

Le témozolomide est un agent alkylant utilisé dans le traitement du mélanome malin et des tumeurs cérébrales primitives. Une étude a rapporté l’utilisation réussie du témozolomide dans le syndrome de Nelson après un échec du traitement par chirurgie et radiochirurgie au couteau gamma.Il existe des raisons théoriques pour lesquelles l’octréotide (un analogue de la somatostatine administré par voie parentérale), les glitazones et le valproate de sodium peuvent être efficaces pour réduire la sécrétion d’ACTH, mais il n’existe aucune preuve humaine de leur efficacité.

Pronostic

Le pronostic est bon, à condition qu’il y ait une reconnaissance précoce. La coordination entre chirurgiens et radiothérapeutes est importante. Un suivi postopératoire, avec une surveillance adéquate à long terme et un remplacement des hormones, est vital. La pression artérielle doit également être surveillée.

Prévention

• On dit que l’surrénalectomie bilatérale comporte un risque acceptable, mais le suivi doit inclure une sensibilisation au syndrome de Nelson. La surveillance du taux d’ACTH et de l’IRM hypophysaire est recommandée 3 à 6 mois après la chirurgie et régulièrement par la suite.
• L’irradiation hypophysaire de routine après une surrénalectomie bilatérale n’est plus recommandée en raison des risques.Cependant, la radiothérapie néoadjuvante peut retarder et éventuellement prévenir le syndrome de Nelson chez les patients présentant une tumeur hypophysaire résiduelle au moment de l’surrénalectomie, bien que la radiochirurgie puisse devenir une alternative plus sûre.

Le développement de la technologie de mesure de volume par IRM 3D assistée par ordinateur promet un suivi plus précis et objectif des patients afin que le syndrome de Nelson puisse être diagnostiqué le plus tôt possible. Des études in vitro basées sur des cellules, portant sur diverses fonctions neuroréceptrices, sont nécessaires pour déterminer quel sous-groupe de patients est le plus susceptible de développer le syndrome de Nelson et pour aider au développement de nouvelles thérapies médicales pour cette maladie rare mais complexe et mal comprise.