Ce patient est-il atteint d’ochronose?

L’ochronose alcaptonurique est la manifestation systémique de l’acide homogentisique accumulé due à un trouble autosomique récessif rare impliquant le métabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine en fumarate et acétoacétate. Le défaut est une perte de mutation fonctionnelle mappée sur le chromosome 3q2, ce qui entraîne le déficit de l’enzyme homogentisate 1,2-dioxygénase.

Cela conduit à une accumulation anormale de l’acide homogentisique intermédiaire dans le corps et à une excrétion urinaire accrue de ce produit. L’arthrite associée à cette affection est appelée ochronose en raison de la couleur sombre du pigment déposé dans le cartilage qui ressemble au gombo végétal.

Symptômes initiaux

Les symptômes initiaux, qui peuvent survenir dès l’enfance, comprennent une décoloration noire caractéristique de l’urine due à une oxydation de l’acide homogentisique qui se produit après que l’urine est debout.

Les complications systémiques sont souvent évidentes entre la troisième et la quatrième décennie de la vie, en raison du dépôt sélectif de pigments ochronotiques dans les tissus conjonctifs. Les types de tissus qui sont généralement impliqués dans la maladie rhumatologique comprennent le cartilage hyalin, les tendons, les ligaments et les muscles.

Mal de dos

Le mal de dos est souvent le premier signe d’atteinte systémique. Il est souvent décrit comme une douleur sourde et douloureuse avec raideur. Il peut survenir dès l’âge de 20 à 30 ans. Une douleur aiguë soudaine et sévère peut également être le symptôme initial, bien que beaucoup moins fréquent, résultant d’une rupture du noyau pulpeux.

La posture peut être affectée par le dépôt dû à la cyphose thoracique. Une perte de lordose lombaire, une diminution de la mobilité de la colonne vertébrale et une perte de hauteur totale peuvent survenir. La colonne cervicale et les articulations de la symphyse pubienne peuvent également être affectées. Les articulations sacro-iliaques et apophysaires ne sont pas affectées.

Le test de Schober est souvent positif reflétant une perte de mobilité lombaire. Une raideur matinale importante n’est pas un élément de la présentation. L’expansion thoracique et la fonction respiratoire peuvent être altérées. L’ostéoporose et l’ostéopénie sont couramment observées dans cette population, ainsi que les fractures.

Arthropathie ochronotique

L’arthropathie ochronotique est une manifestation d’une alcaptonurie de longue date. Les sites d’arthrite périphérique suivent les maux de dos et comprennent principalement de grandes articulations, épargnant souvent les petites articulations. Les symptômes arthritiques initiaux comprennent la douleur, la raideur et une amplitude de mouvement limitée, favorisant une position fléchie. Les symptômes peuvent être aigus, avec épanchements articulaires et synovites ou insidieux, avec douleur à la prise de poids.

Les résultats de l’examen physique comprennent la crépitance, la perte d’amplitude de mouvement, la synovite et la sensibilité de la ligne articulaire. Avec une provocation minimale, des épanchements articulaires et bursaux, ainsi que des déchirures ligamentaires peuvent survenir.

Maladie du dépôt de pyrophosphate de calcium

La maladie du dépôt de pyrophosphate de calcium coexiste fréquemment avec l’arthrite ochronotique.

D’autres sites de dépôt de pigments

Les sites de dépôt non articulaires courants comprennent: le cartilage hyalin des voies respiratoires (y compris nasales, laryngées, trachéales et bronchiques), l’endocarde du cœur, les valves cardiaques (base et anuli des valves aortique et mitrale), les parois des artères, la sclérotique et la peau.

Une obstruction génito-urinaire peut survenir à partir de calculs ochronotiques dans le rein et des calculs prostatiques peuvent se développer. Les signes visuels précoces de la maladie comprennent une pigmentation foncée de l’oreillette, de l’hélice, de l’antihélix, de la conque et de l’ala nasale ainsi qu’une décoloration de la sclérotique gris-brun.

Diagnostics différentiels

Les diagnostics différentiels comprennent:

• ochronose extrinsèque, un processus de maladie non héréditaire dû à des médicaments, le plus souvent avec de l’hydroxyquinone, et des produits contenant du résorcinol, du phénol mercure et de l’acide picrique.

• Arthrose qui peut présenter des résultats d’examen physique, des symptômes et des modifications radiographiques similaires.

• Polyarthrite rhumatoïde pendant les présentations aiguës bien que les petites articulations ne soient souvent pas touchées.

• La maladie des dépôts de pyrophosphate de calcium et d’autres maladies cristallines peuvent imiter l’ochronose avec des exacerbations périodiques.

• D’autres causes secondaires d’arthrose telles que l’hémochromatose.

• La spondylarthrite ankylosante se présente de la même manière avec une perte de mobilité de la colonne vertébrale, des lésions de la colonne vertébrale et des grosses articulations, mais l’ochronose diffère en épargnant l’articulation sacro-iliaque.

L’imagerie aidera à la différenciation.

Quels tests effectuer ?

Le diagnostic clinique est suggéré par les découvertes d’arthrite dégénérative précoce, de pigmentation anormale de la peau impliquant souvent l’oreille et l’urine qui devient noire en position debout.

La première étape du diagnostic consiste à évaluer l’excrétion urinaire d’acide homogentisique (normale < 0,01 mmol / mmol de créatinine). Ceci peut être identifié initialement par analyse d’acide organique d’urine, en ajoutant de l’hydroxyde de sodium à un échantillon d’urine pour faciliter l’oxydation. Le diagnostic peut être confirmé par spectrométrie de masse et / ou chromatographie en phase gazeuse pour l’élévation de l’acide homogentisique > 100x normal dans l’urine. La mesure et la quantification de l’acide homogentisique dans le plasma (indétectable chez les sujets normaux) sont une autre option, mais les normes d’essai n’ont pas été établies.

L’évaluation génétique comprend le test de la mutation HGO (sur le chromosome 3q) effectué par la technique de réaction en chaîne par polymérase. Le numéro d’accession de GenBank pour l’ADN complémentaire HGO est AF045167 et la séquence protéique est AA02698.

Imagerie

Avec l’avance et la fréquence de l’IRM, de la tomodensitométrie et de l’échographie, des présentations plus précoces et une plus grande diversité d’implication ont été identifiées. L’IRM est recommandée pour les maladies précoces suspectes de tendinopathie, de déchirures ligamentaires et d’atteinte musculaire.

Maladie de la colonne vertébrale

La radiographie de la colonne vertébrale est l’étalon-or pour l’évaluation de l’atteinte du dos. La calcification de plusieurs disques intervertébraux est la caractéristique de l’ochronose. La maladie affecte souvent la colonne lombaire au départ. La première caractéristique observée est les phénomènes de disque à vide avec rétrécissement de l’espace disque intervertébral. Les changements ultérieurs incluent l’ossification du disque, l’ostéophytose, la perte de hauteur du disque avec un effondrement éventuel et la fusion des vertèbres adjacentes. La calcification du disque intervertébral peut aider à différencier cela des autres formes de maladie du dos.

Les changements observés dans la spondylose ankylosante tels que la calcification des ligaments intervertébraux, les syndesmophytes, les érosions et la sacro-iliite ne se produisent pas.

L’IRM de la colonne vertébrale peut révéler plusieurs niveaux de prolapsus du disque et un signal bas uniformément proéminent sur l’imagerie pondérée T2 compatible avec une dessiccation généralisée du disque.

Maladie articulaire périphérique

Les radiographies sont la première étape de l’évaluation de l’arthrite périphérique. Les résultats ressemblent souvent à de l’arthrose. Les résultats incluent le rétrécissement de l’espace articulaire et la sclérose sous-chondrale. Notamment, les ostéophytes sont moins fréquemment observés, ce qui aide à distinguer l’arthrose. Des érosions de pleine épaisseur du cartilage articulaire à l’os sous-chondral peuvent survenir dans les cas avancés. L’atteinte des épaules et des hanches est plus sévère, avec des corps ostéochondraux visibles.

La maladie épargne souvent les petites articulations radiographiquement, ce qui la différencie de la polyarthrite rhumatoïde. Une calcification et une ossification tendineuses peuvent survenir.

Santé osseuse

La densitométrie osseuse est recommandée et il convient de noter que la calcification lombaire augmentera faussement la densité minérale osseuse. Il peut être avantageux de se concentrer sur la densité au niveau de la hanche ou de demander une densitométrie osseuse supplémentaire d’une extrémité, telle que le poignet.

Manifestations d’organes

L’échocardiogramme et la tomodensitométrie cardiaque caractérisent en outre les défauts valvulaires et la calcification coronarienne. L’échographie est utilisée pour évaluer les calculs rénaux et les calcifications prostatiques.

Biopsie

La biopsie n’est pas nécessaire pour le diagnostic. Dans les cas atypiques, les résultats arthroscopiques compatibles avec le diagnostic incluent une hypertrophie synoviale généralisée, une décoloration brun-noir du cartilage articulaire et des ménisques et une dégénérescence du cartilage généralisée. Les échantillons doivent être envoyés pour examen histologique.

Comment prendre en charge les patients atteints d’ochronose?

Prise en charge non pharmacothérapeutique

La prise en charge de l’arthropathie ochronotique est similaire à celle de l’arthrose dans le but de réduire la douleur, de maintenir la mobilité et de minimiser l’invalidité. Commencez par des interventions non pharmacologiques qui réduisent le stress sur les articulations touchées. Cela nécessite souvent une thérapie physique, professionnelle et nutritionnelle. Pour les interventions visant à améliorer la mécanique corporelle, il est recommandé de perdre du poids et d’éviter une charge prolongée de l’articulation touchée.

L’intervention orthopédique est courante, y compris l’arthroscopie pour le retrait du corps lâche et le remplacement des articulations prothétiques. Les deux sont indiqués pour des symptômes avancés et souvent des remplacements articulaires multiples seront nécessaires. Des implants cimentés et sans ciment sont utilisés. Les ruptures de tendon peuvent être réparées.

Prise en charge pharmacothérapeutique

Les interventions pharmacologiques comprennent les analgésiques et les AINS. Il n’existe actuellement aucun médicament qui modifie la progression de la maladie.

L’ostéoporose et l’ostéopénie sont plus répandues dans l’ochronose que dans la population générale et doivent être évaluées fréquemment. Des études ont montré que cette population avait des taux de renouvellement osseux plus élevés. Le traitement par les bisphosphonates dans des essais limités n’a pas prouvé son efficacité. L’évaluation et le traitement des causes secondaires doivent être poursuivis le cas échéant.

Le traitement pour diminuer la production d’acide homogentisique est limité. Il a été démontré que la nitisinone, un inhibiteur de la dioxygénase de l’acide 4-Hydroxyphénylpyruvique, l’enzyme qui convertit l’acide 4-Hydroxyphnylpyruvique en acide homogentisique, diminue de manière significative l’excrétion urinaire de l’acide homogentisique. Les études confirmant l’efficacité de l’ochronose n’ont pas été positives car les effets secondaires ont empêché son utilisation. Une évaluation plus approfondie est nécessaire concernant le dosage à long terme, l’efficacité et les effets secondaires, y compris oculaires, dermatologiques et neurologiques.

Des restrictions alimentaires, y compris une faible teneur en protéines, en phénylalanine et en tyrosine, ont été étudiées, mais aucune ne s’est avérée bénéfique pour réduire la production d’acide homogentisique.

Qu’arrive-t-il aux patients atteints d’ochronose?

Épidémiologie et physiopathologie

On a rapporté que l’incidence de l’alcaptonurie était aussi fréquente que 1: 250 000 à 1: 1 000 000 de personnes, plus fréquente dans les zones de forte consanguinité. La maladie affecte également les hommes et les femmes. L’espérance de vie est normale mais la morbidité est importante. Il a un modèle d’hérédité autosomique récessive mappé au chromosome 3q2. Il existe un large spectre de mutations HGO identifiées qui conduisent au développement de la maladie. Plus de 40 mutations ont été trouvées impliquant 106 des 114 allèles de ce gène.

Les altérations de la voie de dégradation de la tyrosine, qui comprend finalement la conversion de la phénylalanine en succinylacétone, le troisième intermédiaire étant l’acide homogentisique (métabolisé par les reins et le foie), sont responsables de l’ochronose. Les mutations génétiques décrites ci-dessus peuvent entraîner une perte de mutation fonctionnelle avec un déficit en homogentisate 1,2 dioxygénase arrêtant la voie de dégradation, conduisant à une élévation anormale de l’acide homogentisique dans le corps.

Théories sur la physiopathologie

Il n’a pas été élucidé par quel mécanisme exact l’élévation de l’acide homogentisique conduit à la formation de pigments, au dépôt tissulaire et à l’ochronose qui en résulte. Les théories sur la physiopathologie de la maladie articulaire comprennent:

• L’acide homogentisique est un irritant chimique ou peut altérer la structure et la signalisation biochimique.

• L’acide homogentisique est oxydé en sous-produit de l’acétate de benzoquinone par l’intermédiaire de la polyphénol oxydase de l’acide homogentisique. L’acétate de benzoquinone peut former des liaisons avec le tissu conjonctif en modifiant la réticulation, créant ainsi des lésions tissulaires.

• L’oxydation de l’acide homogentisique entraîne la formation de radicaux libres pouvant provoquer une inflammation.

• Une diminution de l’activité de la lysyl hydroxylase, une enzyme cartilagineuse nécessaire à la réticulation, a été observée mais son rôle et son mécanisme ne sont pas connus.

De plus, il est connu que l’accumulation d’acide homogentisique est inversement liée à la fonction rénale, ce qui est un facteur exacerbant.

Dépôt de pigment

Le dépôt de pigment dans les tissus provoque une arthropathie, principalement au niveau des grandes articulations, y compris les genoux, les hanches et les épaules. Les petites articulations des personnes atteintes présentent des signes pathologiques de dépôt de pigments, mais l’atteinte clinique des mains, des poignets ou des pieds est moins fréquente. Lorsque le dépôt se produit au niveau du cartilage articulaire, il devient faible, cassant et peut se briser, se fragmenter ou se rompre.

Ces morceaux peuvent alors s’intégrer dans la synoviale, ce qui provoque une synovite inflammatoire non spécifique caractérisée par une inflammation chronique, une dégénérescence et une arthrose. Les « éclats » sont souvent visibles sur les échantillons synoviaux et un dépôt massif donne une synoviale hypertrophique noire. Le cartilage articulaire des articulations synoviales, y compris la hanche et le genou, peut devenir noir et extrêmement fragile. Les tendons et les muscles s’épaississent, se déchirent et se rompent en raison du pigment ochronotique déposé à la fois dans les tissus et au niveau des structures adjacentes.

Au microscope, la caractéristique diagnostique de l’ochronose dans la synovie est la présence de « tessons » de cartilage ochronotique. En microscopie électronique, ce cartilage a des granules liés à la membrane de pigment ochronotique dense aux électrons dans les cellules de revêtement synovial et les macrophages. Les résultats supplémentaires incluent une fibrillation à la surface articulaire après dépôt de pigment.

Le pigment a une affinité pour les collagènes fibrillaires qui sont entourés d’un mucopolysaccharide, comme on le voit dans le cartilage hyalin des articulations. Le pigment se dépose également dans les zones de tissu conjonctif dégénéré. Des infiltrats lymphocytaires, une chondrométaplasie synoviale, une hyperplasie des cellules de la muqueuse synoviale et des polypes synoviaux peuvent être observés.

Lésions de la colonne vertébrale et des os

La colonne vertébrale est un site de dépôt fréquent provoquant une spondylarthropathie. Les disques intervertébraux accumuleront des pigments, ce qui affaiblira le cartilage environnant, ce qui permettra une hernie discale. La fibrose annulaire et le noyau pulpeux deviennent ochronotiques et le noyau pulpeux peut s’ossifier ou se rompre. La formation d’ostéophytes vertébraux est fréquente. Les disques intervertébraux vont dégénérer et une ankylose des corps vertébraux adjacents peut survenir. La perte de hauteur de disque est fréquente.

Le métabolisme osseux est altéré dans l’ochronose et une perte osseuse accélérée est observée. L’excrétion urinaire des N-télopeptides du collagène de type 1, un biomarqueur de résorption, est généralement élevée. De plus, le polymère formé à partir d’acide homogentisique oxydé peut contribuer à des dommages à la matrice osseuse, à la viabilité des ostéocytes et à une altération de la réticulation du collagène.

Autres problèmes importants

L’atteinte cardiaque survient souvent plus tard, à l’âge de 50 ans, avec des dépôts de valves aortique et mitrale, provoquant une sténose aortique et des calcifications de l’artère coronaire. Les manifestations cutanées se produisent à la fois dans le derme et les glandes sudoripares. Le site de décoloration le plus courant est les pennes de l’oreille. À l’échelle mondiale, la peau devient grise à bleu ardoise, souvent plus visible dans les zones exposées au soleil et dans les régions où les glandes sudoripares sont présentes. Les complications oculaires comprennent le dépôt de pigments dans les structures externes de l’œil, y compris la sclérotique, la cornée, la conjonctive, les plaques tarsiennes et les paupières. Cela n’entraîne pas de déficience visuelle significative.

Les voies urinaires peuvent être affectées par des calculs rénaux, moins fréquents sont les calculs de la vessie. Le dépôt de la prostate se produit avec la formation de calculs.

L’invalidité de longue durée due à l’ochronose est principalement due à des étiologies cardiaques et arthritiques.

Considérations pharmacologiques

De futures recherches sont nécessaires en thérapie génétique ou en thérapie exogène pour remplacer l’enzyme manquante, l’oxydase de l’acide homogentisique.

Comment utiliser les soins d’équipe?

Consultations spécialisées

Les consultations spécialisées peuvent comprendre: chirurgie orthopédique pour les remplacements articulaires, neurochirurgie pour maladie discale et fusion possible, cardiologie, génétique et conseil génétique, urologie et ophtalmologie

Thérapeutes

Physiothérapie et ergothérapie pour le renforcement, l’équilibre et les activités de soutien de la vie quotidienne.

Existe-t-il des lignes directrices de pratique clinique pour éclairer la prise de décision?

Non.

Quelles sont les preuves ?

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