AVERTISSEMENTS

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PRÉCAUTIONS

Aggravation clinique et Risque de suicide

Les patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM), adultes et pédiatriques, peuvent présenter une aggravation de leur dépression et / ou une émergence d’idées et de comportements suicidaires (suicidalité) ou des changements inhabituels de comportement, qu’ils prennent ou non des antidépresseurs, et ce risque peut persister jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Le suicide est un risque connu de dépression et de certains autres troubles psychiatriques et ces troubles sont eux-mêmes les prédicteurs les plus puissants du suicide. Il existe cependant une préoccupation de longue date selon laquelle les antidépresseurs pourraient avoir un rôle dans l’aggravation de la dépression et l’émergence de la suicidalité chez certains patients pendant les premières phases du traitement. Des analyses groupées d’essais contrôlés à court termeplacebo de médicaments antidépresseurs (ISRS et autres) ont montré que ces médicaments augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires (suicidalité) chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (âgés de 18 à 24 ans) atteints de DMD et d’autres troubles psychiatriques. Les études à court terme n’ont pas montré d’augmentation du risque de suicide avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes au-delà de 24 ans; il y a eu une réduction avec les antidépresseurs par rapport au lacebo chez les adultes âgés de 65 ans et plus.

Les analyses groupées d’essais contrôlés par placebo chez des enfants et des adolescents atteints de TDM, de trouble obsessionnel compulsif (TOC) ou d’autres troubles psychiatriques comprenaient un total de 24 essais à court terme de 9 médicaments antidépresseurs chez plus de 4 400 patients. Les analyses groupées des essais contrôlés par placebo chez des adultes atteints de TDM ou d’autres troubles psychiatriques ont inclus un total de 295 essais à court terme (durée médiane de 2 mois) de 11 médicaments antidépresseurs chez plus de 77 000 patients. Le risque de suicide variait considérablement entre les médicaments, mais une tendance à une augmentation du nombre de patients plus jeunes pour presque tous les médicaments étudiés. Il y avait des différences dans le risque absolu de suicide selon les différentes indications, avec la plus grande certitude dans le TDM. Les différences de risque (médicament vs. placebo), cependant, étaient relativement stables dans les strates d’âge et selon les indications. Ces différences de risque (différence médicament-placebo dans le nombre de cas de suicidalité pour 1 000 patients traités) sont fournies dans le tableau 1.

Table 1

Age Range	Drug-Placebo Difference in Number of Cases of Suicidality per 1,000 Patients Treated
	Increases Compared to Placebo
< 18	14 additional cases
18 – 24	5 additional cases
	Decreases Compared to Placebo
25 – 64	1 fewer case
≥ 65	6 fewer cas

Aucun suicide n’est survenu dans aucun des essais pédiatriques. Il y avait des suicides dans les essais pour adultes, mais le nombre n’était pas suffisant pour parvenir à une conclusion sur l’effet de la drogue sur le suicide.

On ignore si le risque de toxicité s’étend à une utilisation à plus long terme, c’est-à-dire au-delà de plusieurs mois.Cependant, il existe des preuves substantielles d’essais de maintenance contrôlés par placebo chez les adultes souffrant de dépression que l’utilisation d’antidépresseurs peut retarder la survenue de la dépression.

Tous les patients traités avec des antidépresseurs, quelle qu’en soit l’indication, doivent être surveillés de manière appropriée et surveillés de près en cas d’aggravation clinique, de suicidalité et de changements inhabituels de comportement, en particulier pendant les premiers mois d’un traitement médicamenteux ou lors de changements de dose, qu’ils augmentent ou diminuent.

Les symptômes suivants, anxiété, agitation, crises de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, acathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie, ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques traités avec des antidépresseurs pour le trouble dépressif majeur ainsi que pour d’autres traitements, psychiatriques et non psychiatriques. Bien qu’un lien de causalité entre l’apparition de tels symptômes et l’aggravation de la dépression et / ou l’émergence d’impulsions suicidaires n’ait pas été établi, il est à craindre que de tels symptômes puissent représenter des précurseurs de la suicidalité émergente.

Il faut envisager de modifier le schéma thérapeutique, y compris éventuellement l’arrêt de la médication, chez les patients dont la dépression s’aggrave de manière persistante, ou qui expérimentent une suicidalité émergente ou des symptômes qui pourraient être des précurseurs de la dépression ou de la suicidalité, en particulier si ces symptômes sont graves, d’apparition brutale ou ne faisaient pas partie des symptômes présentés par le patient.

Les familles et les soignants des patients traités avec des antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur oud’autres indications, psychiatriques et non psychiatriques, doivent être alertés de la nécessité de surveiller l’apparition d’agitation, d’irritabilité, de changements inhabituels de comportement et des autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que l’émergence d’une suicidalité, et de signaler immédiatement ces symptômes aux fournisseurs de soins de santé. Une telle surveillance devrait inclure une observation quotidienne par les familles et les aidants naturels. Les prescriptions d’Oleptro doivent être rédigées pour la plus petite quantité de comprimés compatible avec une bonne prise en charge du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

Syndrome sérotoninergique

Le développement d’un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel a été rapporté avec les IRSN et les ISRS, y compris l’Oleptro, seuls mais en particulier avec l’utilisation concomitante d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques, le fentanyl, le lithium, le tramadol, le tryptophane, la busipirone et la St. Millepertuis) et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (en particulier, les IMAO, à la fois destinés à traiter les troubles psychiatriques et d’autres, tels que le bleu de méthylène azolide et intraveineux).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements d’état mental (par ex. agitation, hallucinations, délire etcome), une instabilité autonome (par ex. tachycardie, tension artérielle labile, étourdissements, diaphorèse, bouffées vasomotrices, hyperthermie), des symptômes neuromusculaires (par ex. tremblements, rigidité, myoclonie, hyperréflexie, incoordination), des convulsions et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). Les patients devraientêtre surveillé pour l’émergence du syndrome sérotoninergique.

L’utilisation concomitante d’Oleptrow avec des IMAO destinés au traitement des troubles psychiatriques est contre-indiquée. Oleptrodevrait également ne pas être commencé chez un patient traité avec des IMAO tels que linézolide ou bleu de méthylène par voie intraveineuse. Tous les rapports avec du bleu de méthylène qui fournissaient des informations sur la voie d’administration impliquaient une administration intraveineuse dans la gamme de doses de 1 mg / kg à 8 mg / kg. Aucun rapport n’impliquait l’administration de bleu de méthylène par d’autres voies (telles que les comprimés oraux ou l’injection locale de tissu) ou à des doses plus faibles. Il peut y avoir des circonstances où il est nécessaire d’initier un traitement par un IMAO tel que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux chez un patient prenant Oleptro. Oleptro doit se poursuivre avant d’initier le traitement par l’IMAO. .

En cas d’utilisation concomitante d’Oleptro avec d’autres médicaments sérotoninergiques, triptans, antidépresseurs tricycliques, fentanyl, lithium, tramadol, buspirone, tryptophane et St. Le millepertuis est cliniquement justifié, les patientsdevrait être mis au courant d’un risque potentiel accru de syndrome sérotoninergique, en particulier pendant l’initiation du traitement et l’augmentation de la dose.

Le traitement par Oleptro et tout agent sérotoninergique concomitant doit être arrêté immédiatement si les événements ci-dessus se produisent et un traitement symptomatique complémentaire doit être instauré.

Glaucome à angle fermé

La dilatation pupillaire qui se produit après l’utilisation de nombreux médicaments antidépresseurs, y compris Oleptro, peut déclencher une attaque de fermeture angulaire chez un patient aux angles anatomiquement étroits qui n’a pas d’iridectomie brevetée.

Dépistage Du Trouble bipolaire Chez les Patients Et Surveillance De La Manie / Hypomanie

Un épisode dépressif majeur peut être la présentation initiale du trouble bipolaire. On pense généralement (mais pasétabli dans les essais contrôlés) que le traitement d’un tel épisode avec un anantidépresseur seul peut augmenter la probabilité de précipitation d’un épisode amixé / maniaque chez les patients à risque de trouble bipolaire. On ignore si l’un des symptômes décrits pour l’aggravation clinique et le risque de suicide représente une telle conversion. Cependant, avant de commencer le traitement par un anantidépresseur, les patients présentant des symptômes dépressifs doivent faire l’objet d’un dépistage adéquat pour déterminer s’ils présentent un risque de trouble bipolaire; un tel dépistage devrait inclure des antécédents psychiatriques détaillés, y compris des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression. Il convient de noter qu’Oleptro n’est pasapprouvé pour une utilisation dans le traitement de la dépression bipolaire.

Allongement de l’intervalle QT Et Risque de Mort Subite

La Trazodone est connue pour prolonger l’intervalle QT/QTc. Certains médicaments qui prolongent l’intervalle QT / QTc peuvent provoquer des Torsades de Pointes avec une mort soudaine et inexpliquée. La relation d’allongement de l’intervalle QT est plus claire pour des augmentations plus importantes (20 ms et plus), mais il est possible que des prolongations QT / QTC plus petites puissent également augmenter le risque, en particulier chez les personnes sensibles, telles que celles souffrant d’hypokaliémie, d’hypomagnésémie ou d’une prédisposition génétique à un allongement de l’intervalle QT / QTc.

Bien que des Torsades de Pointes n’aient pas été observées avec l’utilisation d’Oleptro aux doses recommandées dans les essais de pré-commercialisation, l’expérience est trop limitée pour exclure un risque accru. Cependant, il y a eu des rapports post-marketing de Torsades de Pointes avec la forme à libération immédiate detrazodone (en présence de multiples facteurs de confusion), même à des doses de 100 mg par jour ou moins.

Utilisation Chez les Patients atteints de Cardiopathie

L’utilisation du chlorhydrate de trazodone n’est pas recommandée pendant la phase de récupération initiale de l’infarctus du myocarde.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’Oleptro topatients atteints d’une maladie cardiaque et ces patients doivent être étroitement surveillés, car les antidépresseurs (y compris le chlorhydrate de trazodone) peuvent causerarythmies cardiaques.

Un allongement de l’intervalle QT a été rapporté avec un traitement par trazodone. Des études cliniques chez des patients atteints de cardiopathie préexistante indiquent que le chlorhydrate de trazodone peut être arythmogène chez certains patients de cette population. Les arythmies identifiées comprennent des PVC isolés, des couplets ventriculaires, une tachycardie avec syncope et desTorsades de Pointes. Des événements post-commercialisation ont été rapportés à des doses de 100 mg de moins avec la forme à libération immédiate de trazodone.

L’administration concomitante de médicaments prolongeant le QTinterval ou inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter le risque d’arythmie cardiaque.

Une hypotension orthostatique et une Syncope

Une hypotension, y compris une hypotension orthostatique et une syncope ont été rapportées chez des patients recevant du chlorhydrate de trazodone.L’utilisation concomitante avec un antihypertenseur peut nécessiter une réduction de la dose dele médicament antihypertenseur.

Saignements anormaux

Les données post-commercialisation ont montré une association entre l’utilisation de médicaments qui interfèrent avec la recapture de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux (GASTRO-intestinaux). Bien qu’aucune association entre la trazodone et les événements de saignement, en particulier les saignements gastro-intestinaux, n’ait été mise en évidence, les patients doivent être informés du risque potentiel de saignement associé à l’utilisation concomitante de trazodone et d’AINS, d’aspirine ou d’autres médicaments affectant la coagulation ou le saignement. D’autres événements hémorragiques liés aux ISRS et aux IRSN vont de l’ecchymose, de l’hématome, de l’épistaxis et des pétéchies à des hémorragies potentiellement mortelles.

Interaction avec les IMAO

Chez les patients recevant des médicaments sérotoninergiques en combinaison avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), des réactions graves, parfois mortelles, notamment une hyperthermie, une rigidité, une myoclonie, une instabilité autonome avec fluctuation rapide des signes vitaux et des changements de l’état mental, notamment une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. Ces réactions ont également été rapportées chez des patients qui ont récemment cessé le traitement antidépresseur et qui ont commencé un IMAO. Certains cas présentésavec des caractéristiques ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques. En outre, des données animales limitées sur les effets de l’utilisation combinée d’antidépresseurs sérotoninergiques et des médicaments suggèrent que ces médicaments peuvent agir en synergie pour élever la pression sanguine et provoquer une excitation comportementale. Par conséquent, il est recommandé de ne pas utiliser Oleptros en association avec un IMAO ou dans les 14 jours de la continuation du traitement par un IMAO. De même, il faut prévoir au moins 14 jours après l’arrêt d’Oleptro avant de commencer un IMAO.

Priapisme

De rares cas de priapisme (érections douloureuses de plus de 6 heures) ont été rapportés chez des hommes recevant de la trazodone. Le priapisme, s’il n’est pas traité rapidement, peut entraîner des dommages irréversibles au tissu érectile. Les hommes qui ont une érection de plus de 6 heures, qu’elle soit douloureuse ou non, doivent immédiatement arrêter le médicament et consulter un médecin d’urgence.

La trazodone doit être utilisée avec prudence chez les hommes qui présentent des conditions susceptibles de les prédisposer au priapisme (p. ex., anémie falciforme, myélome multiple ou leucémie), ou chez les hommes présentant une déformation anatomique du pénis (par exemple, angulation, fibrose caverneuse ou maladie de la Peyronie).

Hyponatrémie

Une hyponatrémie peut survenir à la suite d’un traitement avecantidépresseurs. Dans de nombreux cas, cette hyponatrémie semble être le résultat dele syndrome de sécrétion inappropriée d’hormones antidiurétiques (SIADH). Des cas avec du sodium sérique inférieur à 110 mmol /L ont été rapportés. Les patients âgés peuvent être plus à risque de développer une hyponatrémie avec des antidépresseurs. En outre, les patients prenant des diurétiques ou qui sont autrement appauvris en volume peuvent être plus à risque. L’arrêt du traitement par Oleptro doit être envisagé chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et une intervention médicale appropriée doit être instituée.

Les signes et symptômes de l’hyponatrémie comprennent des maux de tête, des difficultés de concentration, des troubles de la mémoire, de la confusion, une faiblesse et une instabilité pouvant entraîner des chutes. Les signes et symptômes associés à des cas plus graves et / ou aigus ont inclus des hallucinations, des syncopes, des convulsions, un coma, un arrêt respiratoire et la mort.

Potentiel de Déficience cognitive et motrice

Oleptro peut provoquer une somnolence ou une sédation et peut altérer les capacités mentales et / ou physiques nécessaires à l’exécution de tâches potentiellement dangereuses. Les patients doivent être avertis de l’utilisation de machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que le traitement médicamenteux ne les affecte pas négativement.

Symptômes d’arrêt du traitement

Des symptômes de sevrage, notamment de l’anxiété, de l’agitation et des troubles du sommeil, ont été rapportés avec la trazodone. Les expériences cliniquesuggère que la dose doit être progressivement réduite avant la cessation complète du traitement.

Information sur les conseils aux patients

Voir Le Guide des médicaments.

Information Pour les patients

Les prescripteurs ou autres professionnels de la santé devraient informer les patients, leur famille et leurs soignants des avantages et des risques associés au traitement par Oleptro et devraient les conseiller dans son utilisation appropriée.

Les patients doivent être avertis que

• Il existe un risque accru de pensées suicidaires, en particulier chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes.
• Les symptômes suivants doivent être signalés au médecin: anxiété, agitation, attaques de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie, hypomanie et manie.
• Ils doivent informer leur médecin s’ils ont des antécédents de trouble bipolaire, de maladie cardiaque ou d’infarctus du myocarde.
• Un syndrome sérotoninergique peut survenir et les symptômes peuvent inclure des changements dans l’état mental (p. ex., agitation, hallucinations et coma), instabilité autonome (par exemple tachycardie, tension artérielle labile et hyperthermie), aberrations neuromusculaires (par exemple hyperréflexie, incoordination) et / ou symptômes gastro-intestinaux (par exemple nausées, vomissements et diarrhée).
• Les patients doivent être informés que la prise d’Oleptro peut provoquer une légère dilatation pupillaire qui, chez les personnes sensibles, peut entraîner un épisode de glaucome à angle fermé. Le glaucome préexistant est presque toujours un glaucome à angle ouvert car le glaucome à angle fermé, lorsqu’il est diagnostiqué, peut être traité définitivement par iridectomie. Le glaucome à angle ouvert n’est pas un facteur de risque de glaucome à angle fermé. Les patients peuvent souhaiter être examinés pour déterminer s’ils sont sensibles à la fermeture angulaire et subir une procédure prophylactique (par exemple, une iridectomie), s’ils sont sensibles.
• Le chlorhydrate de trazodone a été associé à la survenue d’un priapisme.
• Il existe un potentiel d’hypotension, y compris une hypotension orthostatique et une syncope.
• L’utilisation concomitante de chlorhydrate de trazodone et d’AINS, d’aspirine ou d’autres médicaments qui affectent la coagulation ou les saignements présente un risque potentiel de saignement (y compris les hémorragies potentiellement mortelles) et d’événements liés aux saignements (y compris l’ecchymose, l’hématome, l’épistaxis et les pétéchies).
• Des symptômes de sevrage, notamment de l’anxiété, de l’agitation et des troubles du sommeil, ont été rapportés avec la trazodone. L’expérience clinique suggère que la dose devrait être progressivement réduite.

Les patients doivent être informés que

• Oleptro peut provoquer une somnolence ou une sédation et peut altérer les capacités mentales et / ou physiques requises pour l’exécution de tâches potentiellement dangereuses. Les patients doivent être avertis de l’utilisation de machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que le traitement médicamenteux ne les affecte pas.
• La trazodone peut améliorer la réponse à l’alcool, aux barbituriques et à d’autres dépresseurs du SNC.
• Les femmes qui ont l’intention de devenir enceintes ou qui allaitent devraient discuter avec un médecin de la nécessité de continuer à utiliser Oleptro, car son utilisation chez les femmes enceintes et allaitantes n’est pas recommandée.

Instructions d’administration importantes

• Oleptro doit être avalé entier ou coupé en deux le long de la ligne de score.
• Afin de conserver ses propriétés à libération contrôlée, il ne doit pas être mâché ou écrasé.
• Oleptro doit être pris à la même heure tous les jours, en fin de soirée de préférence au coucher, à jeun.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, Mutagénèse, Altération de la fertilité

Aucun événement de carcinogenèse lié au médicament ou à la dose n’a été observé chez les rats recevant de la trazodone à des doses orales quotidiennes allant jusqu’à 300 mg/kg pendant 18 mois.

Utilisation Dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse de catégorie C

Il a été démontré que le chlorhydrate de trazodone provoque une résorption fœtale accrue et d’autres effets indésirables sur le fœtus dans deux études utilisant le rat lorsqu’il est administré à des doses approximativement 30 à 50 fois la dose maximale proposée chez l’homme. Il y a également eu une augmentation des anomalies congénitales dans unde trois études sur le lapin à environ 15 à 50 fois la dose maximale humaine.Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Oleptrodevrait être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel justifie lerisque potentiel pour le fœtus.

Mères allaitantes

La trazodone et/ ou ses métabolites ont été trouvés dans le lait de rats allaitants, suggérant que le médicament peut être sécrété dans le lait maternel.Des précautions doivent être prises lorsque Oleptro est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Oleptro ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents.

Utilisation gériatrique

Sur 202 patients traités par Oleptro dans l’essai clinique, il y avait 9 patients âgés de plus de 65 ans. Aucune différence globale d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d’autres études cliniques et expériences de trazodone rapportées n’ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.Cependant, comme l’expérience chez les personnes âgées avec Oleptro est limitée, elle devrait êtreutilisé avec prudence chez les patients gériatriques.

Des antidépresseurs ont été associés à des cas d’hyponatrémie cliniquement significative chez des patients âgés pouvant présenter un risque plus élevé de cet effet indésirable

Insuffisance rénale

Oleptro n’a pas été étudié chez des patients présentant un nouvel affaiblissement. La trazodone doit être utilisée avec prudence dans cette population.

Insuffisance hépatique

Oleptro n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La trazodone doit être utilisée avec prudence dans cette population.