La résistance au palbociclibEdit

L’approbation du palbociclib par la FDA et l’EMA dépend des résultats des essais cliniques concernant la survie sans progression (SSP). Cependant, bien que les données se soient révélées prometteuses (une étude avait des valeurs p très proches du seuil de signification qui, avec d’autres essais cliniques, devraient pouvoir démontrer une signification statistique), il n’y a actuellement aucune amélioration significative démontrée de la survie globale (OS) en prenant du palbociclib. Par exemple, dans l’essai PALOMA-2, plus de 70% des patients traités par le palbociclib et le létrozole ont progressé de 40 mois. Cela a finalement entravé l’adoption globale du médicament dans le monde entier, car les analyses économiques de la santé n’ont pas révélé que le palbociclib était un médicament rentable.

De novo resistanceEdit

La recherche a montré que la résistance de novo au palbociclib impliquait une variété de cibles à la fois en amont et en aval de la voie CDK4/6 à Rb. Des études ont montré que la surexpression du facteur de transcription E2F2 est capable de favoriser la résistance à l’inhibition de CDK4 / 6 plus que la simple perte de Rb seul (la cible directe en aval de CDK4 / 6). Il a également été noté que le palbociclib est moins efficace chez les patients dont les cellules cancéreuses du sein surexpriment la cycline E1 ou E2, et la Brk (kinase liée aux tumeurs du sein). La Brk est une kinase intracellulaire surexprimée dans 60% des cancers du sein et dont l’amplification entraîne une augmentation de la phosphorylation de Y88 de la protéine p27, ainsi qu’une augmentation de l’activité de la cycline D et de la CDK4, rendant ainsi les cellules cancéreuses plus résistantes au palbociclib.

Une étude récente a également révélé que des mutations dans une voie complètement indépendante de l’axe CDK4 / 6-Rb sont également impliquées dans la résistance au palbociclib. Il a été constaté que la perte du suppresseur de tumeur FAT1 favorisait la résistance aux inhibiteurs de CDK4 / 6 par la voie de l’Hippopotame, une voie de signalisation connue pour fonctionner comme un suppresseur de tumeur. Auparavant, FAT1 a été noté comme un suppresseur de tumeur putatif et un oncogène, bien que jamais explicitement lié à la résistance. L’équipe a constaté que les cellules supprimées de FAT1 nécessitaient des doses significativement plus élevées d’inhibiteurs de CDK4 / 6 afin de bloquer la prolifération des cellules cancéreuses du sein in vivo.

Résistance due à une thérapie endocriniennemodifier

Le Palbociclib est actuellement indiqué dans les cellules cancéreuses du sein HR+, HER2-métastatiques. Comme l’inhibition de CDK4 / 6 agit directement en aval des cibles de thérapie endocrinienne, il est justifié de soutenir qu’il pourrait peut-être y avoir une résistance à la thérapie croisée en raison de la progression du patient sous hormonothérapie. En général, cependant, la recherche a montré que les tumeurs résistantes au système endocrinien sont capables de maintenir une sensibilité à l’inhibition de CDK4 / 6, avec un succès particulier observé chez les patients recevant un traitement combiné de palbociclib avec un traitement endocrinien. Par exemple, l’étude PALOMA-3 qui a étudié le bénéfice du palbociclib et du fulvestrant par rapport au fulvestrant seul a révélé que l’ancien schéma thérapeutique améliorait la SSP chez les patients présentant une mutation ESR1 et ceux présentant un adNCT de type sauvage ESR1. De tels résultats indiquent que les inhibiteurs de CDK4 / 6 sont efficaces quel que soit le statut de mutation ESR1, un marqueur qui autrement marquerait un patient comme résistant au système endocrinien.

De plus, il est en fait suggéré que certaines manifestations de résistance au traitement endocrinien peuvent en fait sensibiliser davantage le cancer du sein aux inhibiteurs de CDK4 / 6. Par exemple, les déficiences dans la réparation de l’inadéquation causées par la mutation MutL dans le cancer du sein ER + évitent l’inhibition de CDK4 médiée par CHK2, conduisant ainsi à une résistance endocrinienne. Cependant, il a été démontré que les inhibiteurs de CDK4 / 6 étaient très efficaces dans les cellules cancéreuses du sein ER + défectueuses MutL, et MutL présente un potentiel en tant que biomarqueur pour identifier les patients hautement adaptés au traitement par inhibiteurs de CDK4 / 6.

Autres mécanismes de résistancemodifier

Il est intéressant de noter que des chercheurs de l’Institut Dana Farber ont découvert que les cellules cancéreuses du sein qui développaient une résistance au palbociclib pouvaient devenir résensibilisées au médicament après un « congé de traitement » de sept jours. Les scientifiques ont lié le développement initial de la résistance à une augmentation de l’expression de CDK6 (mais pas de CDK4, l’autre cible du palbociclib), avec le mécanisme spécifique de régulation positive de CDK6 provenant de la suppression de la voie TGF-β via le microARN miR-432-5p. Les scientifiques ont fait cette découverte après avoir remarqué que, en laboratoire, toutes les cellules cancéreuses du sein dans la boîte acquièrent une résistance à un moment similaire, un phénomène contraire aux modèles classiques d’acquisition de résistance dans lesquels une ou deux cellules deviennent résistantes puis s’étendent pour englober une plus grande partie de la tumeur au fur et à mesure qu’elles se divisent. On a également noté que ces cellules résistantes au palbociclib ne contenaient pas de mutation particulière, mais devenaient plutôt résistantes via et continuaient à propager cette résistance aux cellules voisines via des exosomes. Bien que le mécanisme spécifique de cette résistance n’ait pas encore été élucidé, il ouvre la voie à de nouvelles recherches sur une méthode complètement nouvelle par laquelle les cellules cancéreuses acquièrent une résistance. D’autre part, cela suggère également que les patients qui progressent apparemment sous palbociclib pourraient peut-être bénéficier d’un traitement à plus long terme après un congé de traitement plus court au cours duquel leurs tumeurs sont « réinitialisées ».

Il existe une variété de moyens par lesquels les cellules cancéreuses deviennent résistantes au palbociclib, ces mécanismes de résistance impliquant de multiples cibles et processus tout au long de la voie sur laquelle le palbociclib opère. Des recherches antérieures estiment que les cellules cancéreuses du sein montrent une adaptation au palbociclib dès 72 heures après le traitement. Il a été démontré que cela était médié par une activation non canonique des complexes de cycline D1 / CDK2, qui à son tour induisait une récupération de l’expression de la cycline E2 et de l’entrée de la phase S malgré l’inhibition de CDK4 / 6″ en amont de ces deux cibles. De plus, on estime qu’environ 10% des patients auront une résistance primaire aux inhibiteurs de CDK4 / 6 (résistants avant tout traitement par ces médicaments). Par exemple, les patients qui présentent des signes de perte fonctionnelle de Rb au début ne sont pas susceptibles de bénéficier de l’inhibition de CDK4 / 6, pas plus que les patients qui présentent des signes au début d’une augmentation de l’expression de la cycline E1 ou un rapport CCNE1 / RB élevé.