Au cours des 9 mois écoulés depuis que la palipéridone à libération prolongée a été approuvée par la FDA pour la schizophrénie, les 3 essais pivots aigus soutenant son approbation ont été publiés.1-3 Ils rejoignent une poignée d’analyses post hoc de cet antipsychotique de deuxième génération (SGA) dans des sous-groupes de schizophrénie, y compris les patients de plus de 65 ans, les patients récemment diagnostiqués et ceux présentant des symptômes négatifs prédominants.

Cet article traite des preuves et des avantages cliniques probables et des effets indésirables de la palipéridone ER, en mettant l’accent sur ses:

• pharmacodynamique et pharmacocinétique
• efficacité potentielle dans la schizophrénie et pour des patients et des symptômes spécifiques
• tolérance et tolérance.

Comment fonctionne la palipéridone ER?

La palipéridone ER a été approuvée pour le traitement de la schizophrénie en décembre 2006 sur la base de trois essais randomisés contrôlés par placebo de 6 semaines. La palipéridone ER est le métabolite actif de la rispéridone (rispéridone 9-OH) administrée dans une formulation à libération prolongée une fois par jour (tableau 1).

Pharmacodynamique. Semblable à la rispéridone, la palipéridone ER a une affinité de liaison élevée pour les récepteurs de la dopamine (D2) et de la sérotonine (5-HT2A), avec une affinité supplémentaire pour les récepteurs histaminiques (H1) et adrénergiques (alpha1 et alpha2) mais pas pour les récepteurs muscariniques-cholinergiques.

Pharmacocinétique. Après administration orale, le médicament est largement et rapidement distribué. La demi-vie terminale du médicament est d’environ 23 heures et la concentration à l’état d’équilibre est atteinte en 4 à 5 jours.4,5

Environ 60% du médicament est éliminé par voie rénale et 11% est éliminé dans les fèces sous forme inchangée, avec un métabolisme hépatique très limité.6 En conséquence, la palipéridone ER semble ne pas avoir de propriétés inductrices ou inhibitrices enzymatiques et n’affecte pas substantiellement les médicaments qui subissent le métabolisme du cytochrome P-450 dans le foie.

Ainsi, la palipéridone ER – comparée à la rispéridone et à d’autres antipsychotiques métabolisés principalement dans le foie — est moins susceptible d’être impliquée dans les interactions médicament-médicament ou médicament-maladie hépatiques. Cependant, certains médicaments qui peuvent induire des enzymes CYP-450 — tels que la carbamazépine – peuvent affecter le métabolisme de la palipéridone.7

La palipéridone dispose d’un système d’administration orale à libération contrôlée osmotique (OROS®) pour une administration régulière de médicaments sur 24 heures8 (tableau 2).1-3 Le comprimé est constitué d’un noyau tri-couche osmotiquement actif entouré d’une membrane semi-perméable. Lorsque le comprimé est avalé, la membrane contrôle le taux d’eau atteignant le noyau du comprimé, ce qui détermine le taux d’administration du médicament.6 Le résultat est une variation moindre entre les concentrations maximales et minimales du médicament, par rapport aux formulations à libération immédiate.

Table 1

How paliperidone ER compares with risperidone

Tableau 2

Caractéristiques cliniques de la Palipéridone ER

antipsychotique de deuxième génération approuvé pour la schizophrénie

Métabolite actif 9-OH de la rispéridone

Le système à libération contrôlée osmotique fournit une administration de médicament à l’état d’équilibre sur 24 heures

Demi-vie terminale (temps pour que 50% du médicament soit éliminé du corps) ~ 23 heures

Disponible en comprimés de 3 mg, 6 mg et 9 mg; la dose initiale recommandée est de 6 mg / j et la plage de doses marquée est de 3 à 12 mg / j

Excrétée principalement par les reins; La dose maximale recommandée pour les patients atteints d’insuffisance rénale aiguë à sévère est de 3 mg / j

Source: Références 1-3

Utilisation clinique

La palipéridone ER offre des avantages thérapeutiques potentiels dans le traitement des patients schizophrènes, bien que non sans risque d’effets indésirables tels que des symptômes extrapyramidaux ( EPS) (Tableau 3).1-3

Sélection du patient. En raison de sa formulation à libération lente et de ses concentrations plasmatiques relativement stables, la palipéridone ER pourrait être utile pour les patients très sensibles aux effets secondaires des antipsychotiques. En particulier, la palipéridone ER pourrait être idéale pour les patients qui répondent à la rispéridone mais peuvent ne pas la tolérer.

La palipéridone ER semble être sans danger chez les patients atteints d’une maladie du foie. Son excrétion rénale primaire devrait minimiser le risque d’interactions médicamenteuses hépatiques chez les patients prenant plusieurs médicaments.

Dosage et titrage. Pour le traitement de la schizophrénie, la dose initiale suggérée de palipéridone ER est de 6 mg / j prise le matin. Dans les 3 essais pivots, 6 mg était la dose la plus faible pour montrer une large efficacité avec des effets indésirables minimes.9

Pour de nombreux patients, la dose initiale de 6 mg sera la dose thérapeutique. En cas de besoin, la dose peut être augmentée par incréments de 3 mg toutes les 1 à 2 semaines jusqu’à un maximum de 12 mg / j (une dose de 15 mg a été utilisée dans les essais cliniques, mais les effets indésirables ont surpassé les avantages). Des doses maximales plus faibles sont recommandées pour les patients présentant une insuffisance rénale:

• 6 mg/j chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥50 à
• 3 mg/j chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 10 à 10

Dans les essais pivots, les différences de demi-vie d’élimination terminale entre les patients atteints d’insuffisance hépatique et les patients en bonne santé étaient minimes (26,5 heures contre 23,6 heures, respectivement). Les taux de palipéridone non liée étaient légèrement inférieurs chez les patients présentant une insuffisance hépatique11, mais pas suffisamment bas pour recommander un ajustement posologique.

Sécurité et tolérance. Les données regroupées des 3 essais indiquent que des événements indésirables (EI) se sont produits pendant le traitement chez 66 % à 77% des patients recevant de la palipéridone ER contre 66% dans les groupes placebo. Les EI les plus fréquents étaient les maux de tête (11% à 18%), l’insomnie (4% à 12%) et l’anxiété (6% à 9%).9