Patients de l’étude

Un total de 243 patients ont été inclus dans la phase initiale de traitement (92 avec une hyperkaliémie légère et 151 avec une hyperkaliémie modérée à sévère) dans des sites en Europe de l’Est (24 sites), dans l’Union européenne (21) et aux États-Unis (14). Tous les patients ont reçu au moins une dose de patiromer; 24 patients (10%) ont interrompu cette phase prématurément (Fig. S1 de l’Appendice supplémentaire).

Sur les 219 patients ayant terminé la phase initiale du traitement, 109 n’étaient pas éligibles pour entrer dans la phase de sevrage randomisé et 3 ont refusé de participer à l’étude. La raison la plus fréquente d’inadmissibilité était un taux de potassium de base inférieur à 5,5 mmol par litre, mesuré dans un laboratoire central (97 patients). Huit patients (3 avec une hyperkaliémie légère et 5 avec une hyperkaliémie modérée à sévère) n’étaient pas éligibles à la randomisation dans la phase de sevrage randomisé uniquement sur la base d’un taux de potassium sérique qui n’était pas dans la plage de contrôle à la semaine 4 (Fig. S1 de l’Appendice supplémentaire). Un total de 107 patients ont été assignés au hasard pour continuer le traitement par patiromer (55 patients) ou pour passer au placebo (52 patients). Tous ces patients ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Dix patients (18%) dans le groupe patiromer et 22 (42%) dans le groupe placebo ont interrompu prématurément la phase de sevrage randomisé; les raisons les plus courantes de l’arrêt du traitement étaient des taux élevés de potassium répondant aux critères de sevrage prédéfinis (2 patients dans le groupe patiromer et 16 dans le groupe placebo) et des taux de potassium inférieurs à 3.8 mmol par litre (3 patients dans le groupe patiromer et 1 dans le groupe placebo).

Tableau 1.Tableau 1. Caractéristiques démographiques et cliniques de base.

La majorité des patients de la population étudiée étaient des hommes et la plupart étaient blancs ; l’âge moyen (±ET) au départ était de 64,2 ±10,5 ans (tableau 1). Dans l’ensemble, 46% des patients présentaient une maladie rénale chronique de stade 3 et environ 45% une maladie de stade 4; 9% des patients présentaient une maladie rénale chronique de stade 2 sur la base de mesures obtenues au laboratoire central mais avaient été inclus dans l’étude car ils répondaient aux critères d’entrée sur la base de mesures obtenues dans des laboratoires locaux. Au total, 97% des patients souffraient d’hypertension, 57% de diabète de type 2, 42% d’insuffisance cardiaque et 25% d’infarctus du myocarde. Tous les patients recevaient au moins un inhibiteur du RAAS à l’inclusion. L’utilisation de diurétiques non inhibiteurs du RAAS a été rapportée chez 54% des patients. Le taux moyen de potassium sérique au départ était de 5,6±0.5 mmol par litre (5,3 ± 0,6 mmol par litre chez les patients présentant une hyperkaliémie légère et 5,7 ± 0,4 mmol par litre chez ceux présentant une hyperkaliémie modérée à sévère). Les caractéristiques initiales étaient similaires dans les deux groupes de dose de la phase initiale du traitement (Tableau S4 de l’Annexe supplémentaire), et les caractéristiques des patients des groupes patiromer et placebo de la phase de sevrage randomisé étaient équilibrées à l’inclusion (tableau 1 et Tableau S5 de l’Annexe supplémentaire).

Résultats d’efficacité pour la Phase initiale du traitement

Figure 1.Figure 1. Taux de Potassium sérique au fil du Temps pendant la Phase initiale du traitement.

Les valeurs sont les valeurs moyennes observées mesurées dans un laboratoire central. Au cours de la phase initiale de traitement de 4 semaines, tous les patients ont reçu un traitement par patiromer; les patients ayant un taux de potassium de 5,1 à moins de 5,5 mmol par litre (hyperkaliémie légère) ont reçu 4,2 g de patiromer deux fois par jour, et ceux ayant un taux de potassium de 5,5 à moins de 6,5 mmol par litre (hyperkaliémie modérée à sévère) ont reçu 8,4 g de patiromer deux fois par jour. Les barres I indiquent des erreurs types. Les points de données sont décalés pour les rendre plus lisibles.

La variation moyenne (±SE) des taux de potassium sérique de l’inclusion à la semaine 4 (chez les 237 patients ayant subi au moins une mesure de potassium sérique lors d’une visite programmée après le jour 3) était de -1,01 ±0,03 mmol par litre (intervalle de confiance à 95%, -1,07 à -0,95; P < 0,001). La variation chez les patients présentant une hyperkaliémie légère était de -0,65 ± 0,05 mmol par litre (IC à 95%, -0,74 à -0,55) et la variation chez ceux présentant une hyperkaliémie modérée à sévère était de -1,23 ± 0,04 mmol par litre (IC à 95%, -1,31 à -1,16). La figure 1 montre les taux moyens de potassium sérique observés au fil du temps. Les résultats des analyses de sous-groupes du point final d’efficacité primaire sont présentés à la Fig. S2 dans l’Appendice supplémentaire, et les résultats des analyses de sensibilité sont présentés dans le tableau S6 de l’Appendice supplémentaire.

La proportion estimée de patients présentant des taux de potassium sérique dans la plage cible (3,8 à < 5,1 mmol par litre) à la semaine 4 était de 76% (IC à 95%, 70 à 81), avec des résultats similaires chez les patients présentant une hyperkaliémie légère (74%) et ceux présentant une hyperkaliémie modérée à sévère (77%). Au total, 59 patients (24 %) n’avaient pas de taux de potassium sérique dans la plage cible à la semaine 4. Parmi ces 59 patients, 24 se sont retirés tôt de l’étude et n’ont pas terminé la semaine 4, 8 présentaient un taux de potassium sérique inférieur à 3,8 mmol par litre à la semaine 4 et 27 ont terminé la phase avec des taux de potassium sérique de 5,1 mmol par litre ou plus. Sur ces 27 patients, seuls 3 (1%) n’ont jamais présenté une valeur de potassium sérique inférieure à 5,1 mmol par litre pendant la phase initiale du traitement (Fig. S3 de l’Appendice supplémentaire).

La dose quotidienne moyenne de patiromer au cours de la phase initiale de traitement était de 12,8 g chez les patients présentant une hyperkaliémie légère et de 21,4 g chez les patients présentant une hyperkaliémie modérée à sévère, avec un nombre moyen d’ajustements de dose similaire dans les deux groupes (0,8 et 0,9, respectivement). Sur les 147 patients qui ont nécessité un ajustement posologique, 91 (62 %) n’ont nécessité qu’un seul ajustement. Des ajustements posologiques ont été effectués le plus souvent lors de la visite de jour 3 (pour 33% des patients nécessitant un ajustement posologique) et de la visite de semaine 1 (pour 25%).

Résultats d’efficacité pour la Phase de sevrage randomisée

Au début de la phase de sevrage randomisée, qui comprenait des patients dont le taux de potassium sérique avait été bien contrôlé pendant qu’ils recevaient patiromer dans la phase initiale du traitement, le taux moyen de potassium était de 4,45 mmol par litre dans le groupe qui a été attribué au hasard au placebo (52 patients) et de 4,49 mmol par litre dans le groupe qui a été assigné au hasard à la poursuite du traitement par patiromer (55 patients). La variation médiane estimée du taux de potassium du début de la phase de sevrage randomisé à la semaine 4 de la phase était de 0,72 mmol par litre dans le groupe placebo et de 0 mmol par litre dans le groupe patiromer, pour une différence entre les groupes de 0,72 mmol par litre (IC à 95%, 0,46 à 0,99; P < 0,001).

Figure 2.Figure 2. Délai jusqu’à la première récidive de l’hyperkaliémie pendant la Phase de Sevrage randomisé.

Le temps écoulé avant la première apparition d’un taux de potassium sérique égal ou supérieur à 5,5 mmol par litre (panneau A) et égal à 5.1 mmol par litre ou plus (panel B) parmi les patients qui ont été assignés au hasard pour continuer le traitement par patiromer et ceux qui ont été assignés pour passer au placebo pour la phase de sevrage randomisée. La ligne de base fait référence à la semaine 0 de la phase de sevrage randomisé (semaine 4 de l’étude). La dose du médicament à l’étude devait rester stable (c’est–à–dire non ajustée) et les doses d’inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) ne devaient pas être modifiées au cours des 4 premières semaines de la phase de sevrage randomisé afin de faciliter l’interprétation du point final principal de cette phase. Après la semaine 4 de la phase de sevrage randomisé, une augmentation de la dose de patiromer a été autorisée à la première occurrence d’un taux de potassium sérique de 5,1 mmol par litre ou plus.

Figure 3.Figure 3. Point Final d’efficacité Primaire dans la Phase de Sevrage Randomisé, Selon le Sous-Groupe.

La différence entre le groupe placebo et le groupe patiromère dans le changement médian des taux de potassium sérique du début de la phase de sevrage randomisé à la semaine 4 de cette phase est illustrée. Les valeurs de P pour l’interaction ont été calculées à l’aide de tests t recto-verso pour la comparaison des différences entre le placebo et le patiomère dans le changement médian au sein de chaque sous-groupe. UE désigne l’Union européenne.

Un total de 60% (IC à 95%, de 47 à 74) des patients du groupe placebo par rapport à 15% (IC à 95%, de 6 à 24) du groupe patiromer avait au moins une valeur de potassium de 5,5 mmol par litre ou plus jusqu’à la semaine 8 de la phase de sevrage (P < 0,001 pour la différence entre les groupes). Sur les huit patients du groupe patiromer qui présentaient au moins un taux de potassium égal ou supérieur à 5,5 mmol par litre, seuls deux répondaient aux critères de sevrage spécifiés par le protocole pour des taux de potassium sérique élevés; l’un a arrêté les médicaments inhibiteurs du RAAS et bêta-bloquants, et le taux de potassium sérique continuait d’être égal ou supérieur à 5,5 mmol par litre; dans l’autre, les médicaments concomitants n’ont pas été modifiés et deux valeurs de potassium sérique subséquentes étaient inférieures à 5,5 mmol par litre (voir l’annexe supplémentaire). Un total de 91% (IC à 95%, 83 à 99) des patients du groupe placebo par rapport à 43% (IC à 95%, 30 à 56) du groupe patiromer avait au moins une valeur de potassium de 5,1 mmol par litre ou plus (P < 0,001). La figure 2 montre le temps avant la récurrence de l’hyperkaliémie. Les résultats du critère d’évaluation primaire de l’efficacité dans les sous-groupes pré-spécifiés étaient cohérents avec ceux de la population globale (figure 3). Les analyses par région géographique sont fournies dans l’Annexe supplémentaire.

Dans les analyses exploratoires, 32 patients (62%) dans le groupe placebo contre 9 (16%) dans le groupe patiromer ont nécessité une intervention pour gérer une récidive d’hyperkaliémie; à la fin de la phase de sevrage randomisé, 44% dans le groupe placebo contre 94% dans le groupe patiromer recevaient toujours des inhibiteurs du RAAS. Figue. S4 dans l’Annexe supplémentaire indique le délai avant l’arrêt des inhibiteurs du RAAS.

Sécurité

Tableau 2.Tableau 2. Événements indésirables pendant la Phase initiale du Traitement et pendant la Période de Suivi de Sécurité pour cette Phase.

Au cours de la phase initiale du traitement et tout au long de sa période de suivi, la proportion de patients présentant au moins un événement indésirable était similaire chez les patients présentant une hyperkaliémie légère et ceux présentant une hyperkaliémie modérée à sévère (tableau S7 de l’annexe complémentaire), des événements indésirables ayant été rapportés chez 47 % des patients dans l’ensemble. Les événements indésirables les plus fréquents sont présentés dans le tableau 2; la constipation légère à modérée était l’événement indésirable le plus fréquent (survenant chez 11 % des patients). La majorité des effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus chez moins de 2% des patients. Aucun événement gastro-intestinal grave ne s’est produit au cours de cette phase. Des événements indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement par patiromer sont survenus chez 15 patients (6 %). Trois patients (1 %) ont présenté un total de six événements indésirables graves (tableau S7 de l’annexe supplémentaire). Aucun n’a été mortel et tous ont été considérés par les enquêteurs comme n’étant pas liés au traitement par patiromer.

Tableau 3.Tableau 3. Événements indésirables pendant la Phase de Retrait randomisé et pendant la Période de Suivi de sécurité pour cette Phase.

Pendant la phase de sevrage randomisé et tout au long de sa période de suivi, la proportion de patients présentant un ou plusieurs événements indésirables était similaire dans le groupe placebo et le groupe patiromer (50% et 47 %, respectivement). La constipation légère à modérée, la diarrhée et les nausées étaient les événements gastro-intestinaux les plus fréquemment rapportés avec patiromer (chacun chez 4 % des patients); ces événements ne sont survenus chez aucun des patients du groupe placebo (tableau 3). Un patient (2 %) dans chaque groupe d’étude a arrêté le médicament à l’étude en raison d’événements indésirables. Un événement grave (thrombose vasculaire mésentérique entraînant la mort) s’est produit chez un patient du groupe placebo; l’investigateur a évalué qu’il n’était pas lié au traitement par patiromère (voir l’Annexe supplémentaire pour plus de détails).

Pendant la phase initiale du traitement et tout au long de sa période de suivi, l’incidence de l’hypokaliémie (taux de potassium sérique < 3,5 mmol par litre) était de 3,0%. Les taux de potassium indiquant une hypokaliémie variaient de 3,2 à 3,4 mmol par litre; l’hypokaliémie était le plus souvent transitoire après ajustement de la dose de patiromer. Pendant la phase de sevrage randomisé, le retrait de l’étude était nécessaire si le taux de potassium sérique était inférieur à 3,8 mmol par litre; 5% des patients du groupe patiromer et 2% du groupe placebo répondaient à ce critère.

Le taux sérique moyen de magnésium est resté dans la plage normale pendant les deux phases ; une petite diminution moyenne par rapport à l’inclusion (-0,1 à -0,2 mg par décilitre), sans effet posologique apparent, a été observée avec patiromer dans la phase initiale du traitement, et une petite augmentation moyenne (0.1 mg par décilitre) a été observé avec le placebo dans la phase de sevrage randomisé (Fig. S5 de l’Appendice supplémentaire). Un taux sérique de magnésium inférieur à 1,4 mg par décilitre (0,58 mmol par litre) est apparu chez huit patients (3 %) pendant la phase initiale du traitement et pendant sa période de suivi seulement; aucun de ces patients n’avait de taux sérique de magnésium inférieur à 1,2 mg par décilitre (0,49 mmol par litre) pendant l’une ou l’autre phase. Un traitement de remplacement du magnésium a été initié chez neuf patients (4%) du groupe patiromer au cours de la phase initiale du traitement. Aucun changement cliniquement pertinent de la fonction rénale ou des taux de calcium, de fluorure (Fig. S6 à S9 dans l’Appendice supplémentaire), ou d’autres électrolytes (par exemple, le bicarbonate) ont été observés dans l’une ou l’autre phase.

Deux patients au cours de la phase initiale de traitement et un patient du groupe patiromer au cours de la phase de sevrage randomisé ont présenté des modifications électrocardiographiques compatibles avec une hyperkaliémie, et aucun n’a présenté de modifications compatibles avec une hypokaliémie, telles qu’évaluées par le comité d’examen de l’innocuité (voir l’Annexe supplémentaire).