Stimulants de type amphétamine

Les stimulants psychomoteurs (dextroamphétamine, méthamphétamine, pémoline, cocaïne, bupropion, éphédrine / pseudoéphédrine et méthylphénidate) sont des médicaments qui produisent une activation comportementale généralement accompagnée d’une vigilance, d’une force et d’une endurance accrues. L’un des psychostimulants les plus connus, la cocaïne, est dérivé de la plante de coca (Erythroxylon coca) et a une longue histoire d’utilisation comme stimulant. Il est utilisé depuis des siècles dans les toniques et autres préparations pour apaiser la fatigue. Les amphétamines ont été synthétisées à l’origine comme alternatives médicamenteuses possibles pour le traitement de l’asthme et constituaient le composant principal de l’inhalateur d’asthme benzédrine original fabriqué au début des années 1930.Depuis 1935, les amphétamines ont été largement utilisées pour lutter contre la fatigue et augmenter la vigilance, notamment chez les soldats. Après des décennies d’abus signalés, les amphétamines sont devenues des substances contrôlées, et elles sont actuellement légalement disponibles pour un usage médical comme adjuvants pour le contrôle du poids à court terme, dans le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention et dans la narcolepsie. Ceux généralement utilisés pour traiter la somnolence excessive sont la dextroamphétamine (d-amphétamine; dexédrine) et le méthylphénidate (Ritaline). Malgré leur grande efficacité à favoriser l’éveil, ils présentent des effets secondaires désagréables importants qui limitent leur utilité. Les doses orales et intraveineuses d’amphétamines augmentent la pression artérielle systolique et diastolique et stimulent la fréquence cardiaque, bien que des doses élevées puissent induire un ralentissement réflexif de la fréquence cardiaque. Les amphétamines produisent également une dilatation bronchique et pupillaire et une diminution de la sécrétion glandulaire. Les amphétamines et la cocaïne ont un potentiel d’abus élevé et sont maintenant bien documentées pour produire une dépendance à une substance (dépendance) selon la plupart des définitions modernes. Cependant, la plupart des utilisateurs (85%) ne deviennent pas dépendants de la drogue. En effet, les estimations de l’abus de stimulants chez les patients traités pour des troubles du sommeil sont faibles. Néanmoins, suite à une frénésie, le syndrome d’abstinence a été caractérisé par une exagération du stade de dysphorie et consiste en une diminution majeure de l’humeur et de la motivation, y compris un intérêt limité pour l’environnement et une capacité limitée à éprouver du plaisir. De plus, les consommateurs d’amphétamines présentent des comportements stéréotypés, dans lesquels ils persistent dans des pensées ou des actes répétitifs pendant des heures (par exemple, nettoyer de manière répétitive la maison ou des objets tels qu’une voiture, se baigner dans une baignoire toute la journée, démonter ou remonter sans cesse de petits objets tels que des horloges ou des radios, etc.). Les amphétamines sont également bien documentées pour produire des épisodes psychotiques paranoïaques chez des individus qui abusent chroniquement ou en prenant de fortes doses de manière aiguë. Dans une étude sur des volontaires autrement sains, l’administration orale répétée de 5 à 10 mg de d-amphétamine a produit des délires paranoïaques, souvent avec un effet émoussé chez tous les sujets lorsqu’une plage de doses cumulatives de 55 à 75 mg a été atteinte. Cette psychose paranoïaque induite par les stimulants, sous sa forme la plus sévère, peut produire une toxicité physique réelle dans laquelle les sujets croient que les insectes sous leur peau doivent être éviscérés (« punaises à manivelle »). Ce comportement stéréotypé et cette psychose associés à des stimulants à forte dose peuvent également contribuer au cycle d’abus associé à ces médicaments. Encore une fois, la psychose et les hallucinations sont rares chez les patients atteints de narcolepsie traités avec des stimulants, et la fréquence rapportée des effets secondaires des stimulants dans la pratique clinique et les essais cliniques, bien qu’extrêmement variable, a montré des perturbations limitées, notamment des maux de tête, de l’irritabilité, de la nervosité ou des tremblements, de l’anorexie, de l’insomnie, des troubles gastro-intestinaux et des palpitations.

Les effets bénéfiques des psychostimulants comprennent une vigilance accrue, une coordination améliorée, une force et une endurance accrues, une activation mentale et physique accrue et des changements d’humeur, y compris l’audace, l’exaltation et la convivialité. La nature des effets stimulants de la cocaïne et des amphétamines dépend de la voie d’administration. Les préparations intraveineuses (8 à 16 mg de cocaïne, 10 mg de d-amphétamine) ou inhalées à base libre (30 à 50 mg) produisent des sensations marquées, intenses et agréables caractérisées par une « ruée » liée à l’orgasme sexuel et considérée comme une puissante motivation pour abus de ces drogues. Les doses intranasales de 20 à 30 mg de cocaïne produisent également de l’euphorie, une confiance accrue, une bavarderie, un sentiment de bien-être et une réduction de la fatigue pendant environ 30 min. La cocaïne a des effets moins puissants lorsqu’elle est administrée par voie orale, probablement en raison d’une absorption nettement plus lente. L’administration intranasale ou orale de d–amphétamine dans la gamme de doses de 2,5 à 15 mg produit des effets stimulants similaires à ceux de la cocaïne. L’absorption intranasale est plus rapide avec des effets plus intenses que l’administration orale, et les effets stimulants des amphétamines durent considérablement plus longtemps que ceux de la cocaïne (jusqu’à 4-6 h). L’amphétamine a une demi-vie relativement longue, de l’ordre de 8 à 16 h. La cocaïne est rapidement métabolisée; sa demi-vie varie de 48 à 75 min. Le méthylphénidate, un sympathomimétique indirect couramment utilisé pour le traitement de la narcolepsie, diminue la fatigue mais pas l’appétit autant que la d-amphétamine et a une demi-vie de 2 à 4 h.

Il a été démontré que les psychostimulants de type amphétamine augmentent l’éveil lorsqu’ils sont administrés de manière aiguë et chronique. Par exemple, la cocaïne (6 mg kg−1, par voie orale et intrapéritonéale) induit une augmentation significative de la latence du sommeil et une réduction du temps de sommeil total, y compris une diminution du sommeil à ondes lentes et du sommeil paradoxal (REM) chez les rats. Chez l’homme, la cocaïne, les amphétamines et le méthylphénidate diminuent également la somnolence, augmentent la latence pour s’endormir et diminuent considérablement le sommeil paradoxal associé à une latence accrue au début de cet état de vigilance particulier. Lorsqu’elle est administrée de manière chronique (tous les jours pendant 7 jours), l’amphétamine réduit considérablement le sommeil à ondes lentes le premier jour, mais cette diminution est atténuée au cours des jours suivants, indiquant le développement d’une tolérance à ses effets favorisant le réveil. Fait important, l’administration d’amphétamines entraîne généralement une hypersomnolence de rebond et une sédation diurne lorsque l’individu est autorisé à dormir.

L’amphétamine, le méthylphénidate et la cocaïne agissent neuropharmacologiquement en augmentant la quantité de monoamines disponibles dans la fente synaptique des synapses de monoamines du système nerveux central (SNC). Ils bloquent la recapture et améliorent la libération de noradrénaline, de dopamine et de sérotonine. Bien que les mécanismes exacts par lesquels les stimulants de type amphétamine induisent leurs effets favorisant le réveil restent à élucider, il existe de nombreuses preuves suggérant que la neurotransmission dopaminergique et noradrénergique peut être impliquée dans l’excitation induite par les stimulants. Tout d’abord, des études pharmacologiques ont révélé des effets vigoureux favorisant le réveil des agonistes des récepteurs α1- et β-adrénergiques, et inversement, le blocage des récepteurs adrénergiques entraîne une sédation (effets qui semblent être médiés principalement par l’antagonisme des récepteurs α1-adrénergiques, malgré des effets synergiques lorsqu’ils sont combinés avec des antagonistes des récepteurs β-adrénergiques). Deuxièmement, les souris knockout β-hydroxylase (souris incapables de convertir la dopamine en noradrénaline, ce qui entraîne un manque d’activation des récepteurs adrénergiques) présentent des schémas de sommeil et d’excitation altérés. Ils montrent une latence réduite pour dormir après le stress, sont difficiles à susciter après une privation de sommeil et ont augmenté le sommeil global. Par conséquent, la participation de mécanismes noradrénergiques a été suggérée pour expliquer les effets de l’amphétamine sur le sommeil; néanmoins, l’effet stimulant le réveil de l’amphétamine est maintenu après une réduction sévère de la noradrénaline cérébrale. En ce qui concerne le système dopaminergique, les souris knockout du transporteur de dopamine (DAT) sont totalement insensibles aux propriétés stimulantes du réveil des stimulants classiques, ce qui suggère que les médicaments de type amphétamine peuvent favoriser l’éveil principalement en augmentant le tonus dopaminergique. En conséquence, la perfusion intracérébroventriculaire d’agonistes des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 chez des rats endormis a induit une augmentation dose-dépendante du temps de réveil mesurée par des indices d’excitation électroencéphalographiques et électromyographiques. Enfin, des preuves considérables ont montré que l’administration aiguë de psychostimulants produit une activation semblable au stress de l’axe hypothalamo-hypophyso–corticosurrénalien, entraînant une augmentation de la corticostérone plasmatique chez le rat et du cortisol plasmatique chez l’homme, tous deux connus pour favoriser l’éveil.

En conclusion, les stimulants de type amphétamine favorisent l’éveil en augmentant la quantité de dopamine disponible dans la fente synaptique des synapses dopaminergiques du SNC. Une région étendue du cerveau antérieur basal médial, délimitée antérieurement par la partie antérieure de la zone septale médiale et postérieurement par la fraction postérieure de la zone préoptique de l’hypothalamus, a été supposée être un candidat possible pour expliquer l’action des amphétamines pour initier et maintenir la vigilance. Que d’autres systèmes (p. ex., la norépinéphrine, la sérotonine ou l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien) pourrait participer à ces effets de stimulation du sillage est encore un sujet de débat, mais il est clair que les composés de type amphétamine nécessitent le DAT pour leurs effets de stimulation du sillage.