Commentaire

Staphylococcus aureus est un agent pathogène humain omniprésent et une des principales causes d’infections dans le monde. L’agent pathogène est capable de provoquer une diversité de syndromes allant de lésions cutanées et des tissus mous communs à des maladies hautement invasives et systémiques. La prévalence élevée de l’infection staphylococcique est facilitée par le mode de vie commensal de la bactérie, qui est fréquemment associé à la peau et aux narines antérieures des individus en bonne santé. S. aureus est une cause prédominante d’infections nosocomiales, qui surviennent souvent chez des personnes présentant des facteurs de risque prédisposants, tels que l’hémodialyse ou la chirurgie. Historiquement, le succès de S. aureus en tant qu’agent pathogène humain a été influencé par une forte propension à développer une résistance aux antibiotiques, et S. aureus résistant à la méthicilline (SARM) se classe maintenant comme la principale cause d’infections associées à l’hôpital (1). Les souches multirésistantes de S. aureus sont endémiques dans les hôpitaux, et l’agent pathogène a développé des mécanismes pour annuler pratiquement tous les antibiotiques de valeur clinique. Pour obscurcir davantage S. l’épidémiologie d’aureus, l’un des développements les plus notables de l’histoire récente des maladies infectieuses bactériennes a été l’émergence rapide du SARM associé à la communauté (SARM-CA). Signalé pour la première fois dans les années 1990, le SARM-CA est rapidement apparu dans le monde entier, et une souche connue sous le nom d’USA300 est la cause la plus abondante d’infections bactériennes associées à la communauté aux États-Unis (2).

Les perspectives de nouvelles options thérapeutiques pour traiter S. aureus sont troublées par le manque de nouvelles classes d’agents antimicrobiens dans le pipeline de découverte de médicaments (3). Considérant le penchant de S. aureus pour développer rapidement une résistance aux antibiotiques, il existe un besoin clairement défini d’un vaccin efficace. Malheureusement, la très grande majorité des tentatives de mise au point d’un vaccin cliniquement utile ont échoué (4). Le manque de succès est largement attribué à l’utilisation de stratégies conventionnelles visant à améliorer le processus d’opsonophagocytose, ce qui est problématique car la grande majorité des adultes sont déjà dotés d’un répertoire d’anticorps opsoniques et de complément sérique. En effet, les vaccins composés de S. les antigènes de surface d’aureus, tels que le déterminant de surface de fer B (IsdB) et les antigènes capsulaires polysaccharidiques CP5 et CP8, n’ont pas réussi à protéger contre l’infection à S. aureus selon les résultats des essais cliniques de phase III (5, 6). Bien que les vaccins à base de S. aureus conçus pour améliorer l’absorption bactérienne par les phagocytes aient eu une utilité limitée, il reste à déterminer si d’autres stratégies vaccinales s’avéreront utiles. Par exemple, S. aureus sécrète plusieurs toxines qui contribuent collectivement à la pathogenèse, et des toxines telles que l’alpha-hémolysine (Hla) sont en cours d’évaluation en tant que candidats vaccins dans les premiers essais cliniques.

Pour mieux comprendre les mécanismes par lesquels S. aureus cause la maladie, Falugi et al. a étudié le rôle de la SpA dans la virulence et l’évasion immunitaire de l’hôte (7). Les auteurs ont généré des souches de Newman avec délétion de spa (Δspa) et des mutations dans les domaines de liaison Fc et/ou F(ab’) 2 de spa (spaKK, spaAA et spaKKAA), et ont comparé la capacité des souches de type sauvage et mutantes à contourner et/ ou modifier les réponses immunitaires innées et adaptatives chez la souris (7). Les auteurs montrent que (i) le domaine de liaison Fc de SpA est important pour la survie de S. aureus dans le sang de souris in vivo et in vitro, (ii) l’infection ou la vaccination avec la souche spaKKAA provoque un anti-S prononcé. réponse en anticorps aureus non présente après l’infection de la souche de type sauvage, et (iii) la vaccination ou l’infection par le spaKKAA protège les souris de la mort causée par une infection ultérieure par l’USA300. Ces phénomènes médiés par le SpA étaient absents chez les souris dépourvues de lymphocytes B et d’anticorps. Une implication importante de ces résultats est que spaKKAA pourrait être utilisé — au moins en partie – dans une approche vaccinale contre les infections à S. aureus.

On sait depuis longtemps que SpA inhibe l’opsonophagocytose in vitro (8), et la capacité de la protéine à bloquer la phagocytose dépend de la présence d’anticorps de l’hôte (9). En plus de sa capacité de liaison au Fc, le SpA lie les régions Fab du récepteur des lymphocytes B (IgM ancrées dans la membrane) (10, 11) et, ce faisant, il fonctionne comme un superantigène des lymphocytes B qui induit la mort cellulaire programmée (12) (Fig. 1). Ainsi, la SpA peut potentiellement modifier les réponses immunitaires innées et adaptatives à S. aureus. Dans leurs études originales sur la capacité du SpA à inhiber la phagocytose, Dossett et al. proposé que la SpA « puisse jouer un rôle dans la pathogenèse des infections staphylococciques. » (8). Cette idée est confirmée dans les travaux de Falugi et de ses collègues (7).

Les mécanismes de virulence médiée par le SpA semblent clairs, c’est-à—dire l’inhibition de l’opsonophagocytose médiée par un anticorps spécifique et l’inhibition des réponses des cellules B conduisant à la production d’anticorps opsoniques et neutralisants (Fig. 1). Bien que ces processus contribuent probablement au succès de S. aureus en tant qu’agent pathogène humain (comme Falugi et al. suggérez), plusieurs autres facteurs — certains mis en évidence par les auteurs – doivent être pris en compte. Premièrement, si les humains ont une immunité protectrice contre S. aureus est une question qui reste à résoudre. L’observation selon laquelle un groupe restreint de personnes succombent à des infections récurrentes appuie fortement l’idée qu’au moins certaines personnes ne développent pas ou ne développent pas d’immunité aux infections à S. aureus. D’autre part, la plupart des adultes ont été exposés à S. aureus ou à d’autres staphylocoques, et 30% des individus non institutionnalisés sont asymptomatiquement colonisés par la bactérie (13), mais la grande majorité ne développent pas — ou n’ont jamais eu — d’infections invasives graves à S. aureus. En outre, de nombreuses infections de la peau et des tissus mous se résolvent sans traitement. Ces résultats semblent en contradiction avec l’idée que les humains ne développent pas l’immunité ou manquent d’immunité (ce qui inclut l’immunité innée) à S. aureus.

En effet, le système immunitaire inné est largement considéré comme la principale défense contre les infections à S. aureus chez l’homme. Des études antérieures ont démontré que les cellules de S. aureus (y compris USA300) opsonisées avec du sérum humain normal ou celles présentes dans le sang humain sont liées et/ou ingérées rapidement par les phagocytes in vitro (14, 15). Conformément à ces résultats, David Rogers a d’abord signalé que S. aureus est rapidement éliminé de la circulation sanguine des lapins par les neutrophiles, qui finissent par acheminer l’agent pathogène vers les tissus distaux (16). La question de savoir si des anticorps sont nécessaires pour la phagocytose de S. aureus a également été remise en question dans des études antérieures. Par exemple, les premiers travaux de Shayegani et Kapral ont démontré que S. aureus peut être ingéré par les leucocytes en l’absence d’anticorps dans des conditions maintenant connues pour amorcer les neutrophiles pour une phagocytose accrue (17). Notamment, l’adhérence prime les neutrophiles pour des fonctions améliorées, telles que la phagocytose, et la grande majorité des infections à S. aureus associées à la communauté sont celles de la peau et des tissus mous – conditions dans lesquelles les phagocytes sont adhérents. Ainsi, bien que des anticorps antistaphylococciques spécifiques puissent favoriser la phagocytose in vitro et dans des modèles d’infection de souris, l’importance relative de tels anticorps dans la protection de l’homme contre l’infection reste à déterminer.

Malgré ces mises en garde, les travaux de Falugi et al. (7), associée à des études antérieures du même groupe (18), représente une avancée significative dans nos efforts pour concevoir un vaccin staphylococcique. Le SpA est considéré comme une molécule de virulence de S. aureus depuis des décennies, mais l’application du SpA non toxique comme antigène vaccinal est une approche innovante et rafraîchissante. L’un des problèmes de longue date avec les vaccins et les antigènes vaccinaux de S. aureus est que la protection peut être générée chez la souris, mais cette protection n’a pas réussi à se traduire chez l’homme. Ainsi, si la protection générée chez la souris peut être traduite chez l’homme, cette approche a un potentiel de réussite énorme.